基于pH敏感PEG-b-PDPA混合膠束逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究.pdf

1、乳腺癌是當(dāng)前嚴(yán)重危害我國女性生命健康的重大疾病之一，化療作為治療乳腺癌的重要手段，面臨多藥耐藥（Multidrug resistance，MDR）導(dǎo)致的臨床治療失敗等挑戰(zhàn)。為了增強(qiáng)腫瘤化療效果，研究人員發(fā)展了將化療藥物和抗腫瘤耐藥基因等活性成分共輸送、或者將化療和其他治療手段相結(jié)合等策略，其中具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能性納米載藥系統(tǒng)尤其受到關(guān)注。
　　本文合成了具有pH敏感的聚乙二醇-聚甲基丙烯酸二異丙氨基乙酯（PEG-b-PDPA

2、），制備了包載化療藥物阿霉素（DOX）的PEG-b-PDPA/TPGS混合膠束（DOX@TPPMs），從體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明DOX@TPPMs具有逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的能力。我們進(jìn)一步通過與光熱物質(zhì)相結(jié)合制備了Pluronic123-DOX/PEG-b-PDPA-Cypate混合膠束（P-DOX/P-Cypate），并同樣通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其在逆轉(zhuǎn)耐藥性乳腺癌中的作用，主要研究結(jié)果如下：
　?。?）利用PE

3、G-OH通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)合成了具有pH敏感性的PEG-b-PDPA共聚物。1H NMR表征合成的共聚物為PEG114-b-PDPA10。將該共聚物和D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酐酯（TPGS）制備成包載化療藥物DOX的混合膠束（DOX@TPPMs）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該混合膠束具有pH響應(yīng)性，并且pH敏感性隨著TPGS的增多而減弱。其在pH=7.4時(shí)粒徑均一，pH=6.0時(shí)膠束結(jié)構(gòu)崩解。在模擬腫瘤組織偏酸性環(huán)境中能夠快速、有

4、效的釋放藥物。
　?。?）研究了乳腺癌細(xì)胞MCF7及其乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF7/ADR對DOX@TPPMs的細(xì)胞攝取、胞內(nèi)定位以及細(xì)胞毒性等，從對細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期等的影響探討了該混合膠束逆轉(zhuǎn)耐藥的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：DOX@TPPMs能夠極大的增加DOX在乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF7/ADR中，特別是細(xì)胞核中的含量，促進(jìn)耐藥細(xì)胞的凋亡并且阻滯細(xì)胞周期，從而增加DOX在耐藥細(xì)胞中的毒性。在所構(gòu)建的耐藥性乳腺癌腫瘤裸鼠模型中，初步考察了混合

5、膠束的抗腫瘤活性以及體內(nèi)逆轉(zhuǎn)耐藥機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：DOX@TPPMs延長了DOX在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，增加了在腫瘤部位的富集，具有較高的抗腫瘤效果以及較高的生物安全性，降低了DOX的心臟毒性。
　?。?）為了進(jìn)一步增加化療藥DOX對耐藥性乳腺癌的治療作用，我們首先在pH敏感共聚物PEG-b-PDPA中引入光熱物質(zhì)Cypate，合成具有pH和光熱雙重效應(yīng)的共聚物PEG-b-PDPA-Cypate（P-Cypate），然后與DOX和pl

6、uronic123的偶聯(lián)物P123-DOX（P-DOX），按一定比例形成混合膠束(P-DOX/P-Cypate)。該混合膠束在808nm光照下能夠產(chǎn)生熱量，使體系的溫度升高，并隨著照射功率及膠束濃度增大而增強(qiáng)。
　?。?）細(xì)胞研究結(jié)果表明：P-DOX/P-Cypate能夠極大增加DOX在乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF7/ADR中的富集，增加了細(xì)胞毒性；P-DOX/P-Cypate被攝取到細(xì)胞后，在808nm激光照射下產(chǎn)生顯著光熱效應(yīng)。耐藥性