地西他濱聯(lián)合低劑量去甲氧柔紅霉素和阿糖胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)和MDS轉(zhuǎn)變的白血病(MDS-AML)患者療效及安全性的臨床研究.pdf

1、目的：
　　評價地西他濱(DAC)聯(lián)合低劑量去甲氧柔紅霉素(IDA)和阿糖胞苷(Ara-c)治療高危骨髓增生異常綜合征(MDS)和MDS轉(zhuǎn)變的白血病(MDS/AML)患者的有效性及安全性，探討MDS相關(guān)基因突變對療效和生存的影響。
　　方法：
　　前瞻性納入44例從2013年7月至2016年2月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、邵逸夫醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、余杭區(qū)第一人民醫(yī)院診斷為高危MDS或者M(jìn)DS/AML患者，予以DAC

2、聯(lián)合低劑量IA方案（DAC聯(lián)合組），具體治療方案為:地西他濱20mg/m2/day，靜脈點滴，d1-3;去甲氧柔紅霉素(IDA)6mg/m2/d，靜脈點滴，d4-6，阿糖胞苷(Ara-c)25mg/m2，皮下注射，每12小時1次，d4-8。對其中24例患者進(jìn)行了MDS相關(guān)15項基因檢測。觀察DAC聯(lián)合方案的總有效率（ORR）、完全緩解率(CR)，隨訪生存情況，并探究分子遺傳學(xué)對療效及生存的影響。納入35例從2010年2月到2013年5月

3、在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受傳統(tǒng)化療治療的高危MDS或者M(jìn)DS/AML患者，傳統(tǒng)化療包括改良的AA方案（Acla+Ara-c），改良的IA方案(IDA+Ara-c)以及CAG方案(G-CSF+Acla+Ara-c)。通過回顧性分析，比較DAC聯(lián)合組與傳統(tǒng)化療組療效、安全性及生存的差異。
　　結(jié)果：
　　DAC聯(lián)合組ORR為88.6％(39/44)，CR+CRi率54.5％(24/44)，傳統(tǒng)化療組ORR57.1％(20/

4、35)，CR+CRi率31.4％(11/35)，DAC聯(lián)合組CR+CRi高于傳統(tǒng)化療組(P=0.040)。在DAC聯(lián)合組中，初治患者CR+CRi率明顯高于復(fù)治患者(63.6％ vs.27.3％，P＜0.05)，其中初治MDS轉(zhuǎn)白患者CR+CRi率達(dá)68.2％(15/22)。DAC聯(lián)合組中，第1療程CR+CRi率52.3％(23/44)。染色體核型中等/不良患者CR+CRi率與染色體核型良好患者未見統(tǒng)計學(xué)差異(50.0％ vs.58.6％

5、，P＞0.05);有既往治療史是影響聯(lián)合化療組療效的獨立預(yù)后因素(P=0.044)。DAC聯(lián)合組患者中位OS為10月，較傳統(tǒng)化療組具有生存優(yōu)勢（10月vs.9月，P=0.045）。治療前高血清鐵蛋白水平及治療前有其他合并癥是影響OS的因素。
　　對其中24例患者檢測了MDS相關(guān)15項基因，41.7％(10/24)患者發(fā)現(xiàn)至少一項基因突變陽性，存在基因突變陽性患者與突變陰性患者近期療效及遠(yuǎn)期生存均未見差異。10例突變患者中有5例患者

6、具有TP53突變。TP53基因突變陰性患者較TP53基因突變陽性患者療效不具有差異，但TP53基因突變陰性患者具有較好的生存趨勢（19.5月vs.8.0月，P=0.013）。
　　在DAC聯(lián)合組中，獲得CR/CRi患者化療后均出現(xiàn)Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，化療后中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L中位持續(xù)時間為21.8天（8-53天），血紅蛋白＜65g/L中位持續(xù)時間為18.3天（2-35天），血小板＜50×109/L中位持續(xù)時間為21.7天

7、(8-40天)。最常見的非血液學(xué)毒性為粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，其次為胃腸道反應(yīng)。DAC聯(lián)合組第1療程死亡率4.5％(2/44)，DAC聯(lián)合組與傳統(tǒng)化療組6個月內(nèi)死亡率無差異，但2年內(nèi)死亡率明顯低于傳統(tǒng)化療組(31.8％vs.60.0％，P=0.012)。
　　結(jié)論：
　　本組資料顯示，DAC聯(lián)合低劑量去甲氧柔紅霉素(IDA)和阿糖胞苷(Ara-c)(IA)治療高危MDS和MDS/AML患者較傳統(tǒng)化療可明顯提高療效，具有生存優(yōu)勢。D

8、AC聯(lián)合組中，初治患者療效明顯優(yōu)于復(fù)治患者，其中初治MDS/AML患者治療反應(yīng)最佳;染色體核型中等/不良者仍可獲得較好療效。既往治療史是影響療效的獨立預(yù)后因素。治療前高血清鐵蛋白水平和治療前有合并癥可影響高危MDS和MDS/AML患者的生存。本研究中MDS相關(guān)15項基因突變陽性率41.7％(10/24)，其中TP53基因突變最為常見，TP53突變影響患者生存?；熀缶霈F(xiàn)Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，最常見的非血液學(xué)毒性為粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱，其次為