類凋亡誘導(dǎo)劑8--羥基喹啉銅絡(luò)合物的輸送及應(yīng)用于耐藥性腫瘤治療的研究.pdf

1、化學(xué)療法目前仍是臨床上治療癌癥的必要手段，其機(jī)理是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。然而，腫瘤細(xì)胞先天具有并能夠在后天獲得抵抗凋亡的各種機(jī)制，從而獲得耐藥性，導(dǎo)致化療失敗和癌癥復(fù)發(fā)。如何克服腫瘤的耐藥性已經(jīng)成為化療藥物和腫瘤治療研究領(lǐng)域亟待解決的重大難題。
　　因此，設(shè)想:如果能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞不通過凋亡途徑而死亡，就可使腫瘤細(xì)胞基于凋亡抵抗的耐藥性機(jī)制不能發(fā)揮作用，從而克服其耐藥性而獲得高的療效。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，8-羥

2、基喹啉銅(Cu(HQ)2)絡(luò)合物能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞通過類凋亡途徑死亡，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都具有高的細(xì)胞毒性，但是由于該絡(luò)合物水溶性低，極大地限制了其體內(nèi)應(yīng)用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者體內(nèi)銅元素代謝異常，腫瘤組織中的銅含量大幅高于正常個(gè)體，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、血管生成、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)起著促進(jìn)作用。因此，本論文提出利用納米載體向腫瘤內(nèi)輸送8-羥基喹啉(HQ)，使其絡(luò)合腫瘤內(nèi)的銅離子原位生成Cu(HQ)2絡(luò)合物，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞類凋亡，應(yīng)用于耐藥腫瘤的高效治

3、療。
　　本論文的第一部分工作是設(shè)計(jì)合成了一種銅離子響應(yīng)釋放HQ的兩親性聚合物PEG-PHQMA。該聚合物可自組裝形成穩(wěn)定的納米膠束。但在銅離子催化下，與HQ鍵合的碳酸酯鍵水解，可釋放出HQ并與銅離子形成Cu(HQ)2絡(luò)合物。Cu(HQ)2不激活Caspase，而能夠強(qiáng)力抑制蛋白酶體活性，顯著提升細(xì)胞內(nèi)ROS水平，造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腫脹破裂，最終造成腫瘤細(xì)胞的類凋亡。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，PEG-PHQMA膠束可以在小鼠體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)并通過

4、EPR效應(yīng)在腫瘤組織有效富集。在治療初期，腫瘤組織中高濃度的銅離子可催化HQ釋放發(fā)揮抗腫瘤效果。但腫瘤內(nèi)部的自身銅離子不足以維持其持續(xù)抗腫瘤作用。通過補(bǔ)充外源性銅離子，則能夠發(fā)揮高效的抗腫瘤藥效，高效抑制MCF-7/ADR耐藥性腫瘤的生長(zhǎng)。
　　因腫瘤自身的銅離子的量不能使PEG-PHQMA維持有效的抗腫瘤能力，進(jìn)一步設(shè)計(jì)了能夠直接輸送Cu(HQ)2的納米藥物。
　　本論文的第二部分設(shè)計(jì)合成了一種含有5-氨甲基-8-羥基喹啉

5、的兩親性聚合物，能夠與銅離子絡(luò)合得到以5-氨甲基-8-羥基喹啉銅絡(luò)合物為核的粒徑40納米左右的納米水凝膠。然而，該納米水凝膠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放出的不是有效的5-氨甲基-8-羥基喹啉銅，導(dǎo)致細(xì)胞毒性低下。
　　為此，本論文的第三部分設(shè)計(jì)合成了一種含有2-醛基-8-羥基喹啉的兩親性聚合物PEG-b-PLLFQ，能夠與銅離子絡(luò)合得到以2-醛基-8-羥基喹啉銅絡(luò)合物為核的粒徑25納米左右的納米膠束。絡(luò)合銅的納米膠束在腫瘤細(xì)胞中酸性環(huán)境的刺激