苯肽胺酸在大鼠體內(nèi)的毒物動(dòng)力學(xué)及特征研究.pdf

1、目的：
　　苯肽胺酸（N-phenyl-phthalamic acid）是一種低毒性的新型植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，近年來在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用。本研究以大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，研究苯肽胺酸在大鼠體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程，重點(diǎn)探討苯肽胺酸在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特征，分布狀況以及從體內(nèi)的消除情況，確定苯肽胺酸的靶器官暴露譜，為全面評(píng)價(jià)苯肽胺酸對(duì)機(jī)體的毒性作用，以及進(jìn)一步毒作用機(jī)制研究提供實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。
　　方法：
　　1.建立生物樣本中苯肽胺酸的測(cè)定

2、方法，并進(jìn)行優(yōu)化和評(píng)估。
　　2.大鼠單次灌胃2500mg/kg苯肽胺酸（下同），觀測(cè)其血液中苯肽胺酸濃度隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，用非房室模型進(jìn)行擬合，計(jì)算毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　　3.觀測(cè)動(dòng)物染毒并經(jīng)消化道吸收后，苯肽胺酸在體內(nèi)主要組織器官中的分布以及隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)。
　　4.觀測(cè)苯肽胺酸從體內(nèi)的排泄情況，測(cè)定染毒后糞便和尿液中苯肽胺酸的含量及隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，分析主要的排泄方式。
　　5.研究苯肽胺酸在體內(nèi)濃度變

3、化對(duì)腎臟及脾臟的組織病理學(xué)和抗氧化系統(tǒng)的影響。
　　結(jié)果：
　　1.本實(shí)驗(yàn)建立的HPLC方法，日間及日內(nèi)精密度RSD≤2％，重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性高，其RSD≤5%，樣本回收率范圍85.2%~97.5%。血樣和其他樣本的LOD分別為0.2、0.5μg/mL，LOQ分別為0.7、1.6μg/mL。
　　2.染毒后大鼠血液中苯肽胺酸濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，其主要毒物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為t1/2ka僅為0.15h， Cmax為141.

4、48mg/L，初次達(dá)峰時(shí)間Tmax為0.68h；t1/2α為0.22h， Vz/F為17.54L/kg，t1/2z為7.77h。
　　3.染毒后24h內(nèi)，大鼠各組織器官中均能檢測(cè)到苯肽胺酸，濃度由高到低的順序依次為：腎臟>肺>肝臟>心臟>脾>肌肉>睪丸>脂肪>大腦。結(jié)果顯示，腎臟的濃度最高，靶向指數(shù)為4.77，提示腎臟對(duì)苯肽胺酸具有較高的親和力。解剖結(jié)果顯示，苯肽胺酸可對(duì)大鼠脾臟造成損傷。
　　4.排泄物中苯肽胺酸含量檢測(cè)結(jié)

5、果顯示，染毒后連續(xù)7天隨糞便排除的總量?jī)H占給藥量的1.45%，而尿液中未能檢出苯肽胺酸。提示苯肽胺酸僅有小部分以原形通過糞便排出體外。
　　5.腎臟與脾臟的組織病理學(xué)檢查表明，腎臟中苯肽胺酸濃度的變化未對(duì)腎組織結(jié)構(gòu)造成病理改變。染毒初期，脾臟中苯肽胺酸未對(duì)其組織結(jié)構(gòu)造成明顯病理改變，隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)，脾臟生發(fā)中心數(shù)量逐漸減少。血液、腎臟和脾臟中GSH含量和T-SOD酶活性均會(huì)受到體內(nèi)苯肽胺酸濃度的影響。
　　結(jié)論：