中國腎癌患者服用舒尼替尼后PK、AEs及SNPs的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：
　　研究舒尼替尼誘導(dǎo)的不良反應(yīng)（AE）、相關(guān)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）和血藥濃度三者的相關(guān)性。
　　方法：
　　1、建立同時檢測人血漿中舒尼替尼和活性代謝產(chǎn)物 N-去乙基舒尼替尼（SU12662）濃度的HPLC-MS/MS法，檢測腎癌患者服用舒尼替尼后的有效血藥濃度。
　　2、按照不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCI-CTC3.0）對患者產(chǎn)生AE的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，研究中國腎癌患者服用舒尼替尼后AE的發(fā)生頻率以及

2、穩(wěn)態(tài)血藥濃度與AE嚴(yán)重程度的相關(guān)性。
　　3、多重SNaPShot檢測方法對, CYP3A4(rs35599367)，CYP3A5(rs776746)， ABCB1(rs2032582, rs1128503, rs1045642)，ABCG2(rs2231142)，PDGFRα(rs1800812)，F(xiàn)LT3(rs1933437)八個位點進(jìn)行基因分型。單因素和多因素分析法，研究上述八種SNPs與AE的相關(guān)性。
　　4、建立含

3、有每例患者完整信息的Pheonix數(shù)據(jù)文件，通過Pheonix軟件，采用一房室模型和一級條件評估法（FOCE）描述舒尼替尼的PK。分別通過圖形驗證法，Bootstrap驗證法和直觀預(yù)測檢驗法（VPC驗證法）驗證最終模型的穩(wěn)定性和有效性，研究中國腎癌患者的舒尼替尼群體藥動學(xué)（PPK），探索舒尼替尼藥動學(xué)的影響因素。
　　結(jié)果：
　　1、建立了血漿中舒尼替尼和SU12662的HPLC-MS/MS分析方法；梯度洗脫的方法將舒尼替尼

4、和代謝產(chǎn)物有效分離。舒尼替尼在0.5~200 ng·mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（ r2=0.9975）， SU12662在0.25~100 ng?mL-1內(nèi)呈良好的線性關(guān)系（r2=0.9998），二者的準(zhǔn)確度，日內(nèi)、日間精密度均合格。該方法簡便快速，準(zhǔn)確度高，靈敏度好，專屬性強，適用于人血漿中舒尼替尼和SU12662濃度的測定。
　　2、患者服用舒尼替尼后常見的 AE為手足綜合征（HFS），疲乏，高血壓，腹瀉以及血小板減少，發(fā)生率

5、依次為75％，68%，57%，49%和47%?；颊甙l(fā)生較嚴(yán)重AE時的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)和平均數(shù)均高于那些發(fā)生輕度不良反應(yīng)患者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中位數(shù)、平均數(shù)。
　　3、多因素分析結(jié)果表明，F(xiàn)LT3(rs1933437)基因型與患者發(fā)生由于無法耐受毒性反應(yīng)而減量的風(fēng)險顯著相關(guān)。ABCB1(rs1128503)基因型與HFS顯著性相關(guān)。CYP3A5(rs776746)基因型與高血壓顯著相關(guān)。PDGFRα(rs1800812)與血小板減少和

6、HFS的風(fēng)險顯著相關(guān)。
　　4、基于53例腎癌患者127個血藥濃度數(shù)據(jù)，建立舒尼替尼PPK最終模型為：CLm/F=53614×(weight(kg)/68.3)0.538×(1–0.314×(Z3=1))×(1–0.269×(Z3=2)×(1–0.308×(Z3=3))×(1–0.0368×(Z3=4))×(1–0.0456×(Z3=5))，其中體重(weight)和ABCB1(rs2032582, Z3)的基因型是影響SU126