耐藥性癲癇中cGKⅡ的表達(dá)及作用機(jī)制研究.pdf

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮與抑制失衡是癲癇發(fā)生的重要因素。AMPA受體是谷氨酸受體中介導(dǎo)快速興奮性突觸傳遞最主要的受體，其亞基GluA1錨定到突觸后膜可增強(qiáng)興奮性突觸傳遞而參與癇性發(fā)作，而cGKⅡ作為一種環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶，可調(diào)控 GluA1從胞漿到胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，有可能參與了癲癇發(fā)作。為驗證這種假說，我們從動物模型和癲癇患者、從行為學(xué)和細(xì)胞功能多個角度探索了其參與癲癇發(fā)生發(fā)展的可能性。結(jié)果發(fā)現(xiàn) cGKⅡ在顳葉癲癇患者及點燃大鼠腦組織中均表達(dá)

2、上調(diào),而cGKI無明顯改變。在體行為學(xué)研究表明，激活cGKⅡ可增加匹羅卡品誘發(fā)驚厥的嚴(yán)重程度，顯著縮短發(fā)作潛伏期，而抑制cGKⅡ則具有相反的效應(yīng)。通過對離體腦片的電生理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)激活cGKⅡ可降低4AP誘發(fā)癇樣放電的閾值，而抑制cGKⅡ可減輕癇樣放電的嚴(yán)重程度，支持我們的研究假設(shè)。為了解其參與驚厥發(fā)生的機(jī)制，我們利用膜片鉗技術(shù)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) cGKⅡ參與驚厥發(fā)生的機(jī)制主要是通過磷酸化GluA1的Ser845位點，從而改變GluA1在