復(fù)方五仁醇膠囊對他克莫司血藥濃度的影響及肝損傷的保護(hù)作用.pdf

1、他克莫司(FK506)為肝移植受者主要的免疫抑制劑，但臨床應(yīng)用過程中也發(fā)現(xiàn)存在一定問題:(1)一方面該藥價(jià)格昂貴，長期應(yīng)用患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，另一方面生物利用率較低;(2)長時間服用藥FK506會引起的肝損害。因此，提高他克莫司生物利用度，減少用藥劑量，減輕其毒副及患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)近年來肝移植術(shù)后抗排異治療的研究熱點(diǎn)。
　　實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，由南五味子提取物制成的五酯膠囊與FK506聯(lián)合應(yīng)用可提高FK506的生物利用度，減低其肝臟毒性

2、，主要活性成分為其所含的五味子類木脂素。
　　復(fù)方五仁醇膠囊（Compound wurenchun capsules，CWC）是一種以五味子為主，配伍三七、柴胡、葉下珠制成的復(fù)方制劑，其保肝作用優(yōu)于市場同類中成藥，該制劑同樣含五味子類木脂素。有研究表明，該制劑所含的三七皂苷類成分也能提高FK506生物利用度，三七、柴胡、葉下珠具有較強(qiáng)的保肝作用，因此推測CWC與FK506聯(lián)合應(yīng)用于肝移植患者抗排異治療，在提高FK506生物利用度和

3、減輕其肝毒性等方面較五酯膠囊更具優(yōu)勢。
　　因此，本課題開展了CWC對他克莫司血藥濃度的影響及肝損傷的保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究，具體內(nèi)容包括:
　　第一部分、文獻(xiàn)綜述。闡述五味子及其制劑對抗排異藥血藥濃度的影響，藥物相互作用機(jī)制研究進(jìn)展，五味子及制劑防治藥物性肝損傷研究現(xiàn)狀。
　　第二部分，實(shí)驗(yàn)研究。包括以下3個方面:
　　一、CWC單次給藥對FK506血藥濃度的影響
　　目的:探索復(fù)方五仁醇膠囊單次給藥對大鼠他

4、克莫司藥代動力學(xué)的影響
　　方法:將12只SD大鼠分為FK506單獨(dú)給藥組和CWC+FK506給藥組，每組各6只。測定了CWC單次給藥后再灌胃FK506后大鼠不同時間點(diǎn)血藥濃度，計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，并與FK506單獨(dú)給藥進(jìn)行比較。
　　結(jié)果:CWC+FK506給藥組大鼠FK506血藥濃度峰值(Cmax)、藥時曲線下面積(AUC0→t)分別為FK506單獨(dú)給藥組的1.9倍和3.4倍。
　　結(jié)論:CWC與FK506聯(lián)用，單

5、次給藥，能顯著提高FK506血藥濃度，提高FK506的生物利用度。
　　二、CWC多次給藥對FK506血藥濃度的影響
　　目的:探索復(fù)方五仁醇膠囊多次給藥對大鼠他克莫司藥代動力學(xué)的影響
　　方法:6只SD雄性大鼠以CWC重復(fù)給藥一周，第7天以CWC灌胃后單次給藥FK506，從大鼠眼眶后靜脈叢取血，測定了CWC單次給藥后再灌胃FK506后大鼠不同時間點(diǎn)血藥濃度，計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，并與FK506單獨(dú)給藥進(jìn)行比較。

6、　　結(jié)果:CWC7d+FK506給藥組大鼠血液中FK506的Cmax和AUC0→t分別為FK506單獨(dú)給藥組的3.9和4.4倍。
　　結(jié)論:用CWC多次給藥能提高FK506生物利用度，且效果優(yōu)于單次給藥CWC。
　　三、CWC與FK506重復(fù)聯(lián)合給藥對FK506血藥濃度的影響及肝損傷的保護(hù)作用
　　目的:探索復(fù)方五仁醇膠囊與他克莫司聯(lián)合給藥7天，對他克莫司血藥濃度的影響及肝損傷的保護(hù)作用。
　　方法:將18只SD

7、大鼠分為空白對照組、FK506單獨(dú)給藥組和CWC+FK506給藥組，每組各6只。以FK5061.2mg/kg/d、WZC0.0504g/kg/d、CWC0.1g/kg/d的劑量灌胃，于灌胃給藥后第7天，大鼠腹主動脈取血檢測血藥濃度和肝功能，處死大鼠并取肝臟組織行病理學(xué)觀察。
　　結(jié)果:CWC+FK506給藥組血藥濃度較FK50單獨(dú)給藥組明顯提高(P＜0.01);FK506單獨(dú)給藥組大鼠血清ALT較空白對照組明顯提高（P＜0.05）