HTLV-1 Tax蛋白和水楊酸類藥物調(diào)控泛素化的生化機(jī)制的研究.pdf

1、本文主要從以下幾部分進(jìn)行論述：
　　第一部分 人類T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型的調(diào)控蛋白Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB信號(hào)通路的生化機(jī)制的研究
　　人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-1)是第一種被發(fā)現(xiàn)的與人類疾病相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒。它感染著全球超過(guò)1500萬(wàn)人，并能夠引起包括成年人T細(xì)胞白血病(ATL)以及HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓(HAM/TSP)在內(nèi)的諸多嚴(yán)重疾病。HTLV-1基因組上編碼的一個(gè)調(diào)控蛋白，Tax，能夠激活

2、宿主細(xì)胞內(nèi)的IKK-NF-κB信號(hào)通路。已有的研究表明，Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB通路的能力，對(duì)于HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是，其激活的具體機(jī)制并不明了。為了探究Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB的具體的生化機(jī)制，我們首先建立了一個(gè)Tax激活I(lǐng)KK的體外系統(tǒng)。利用這個(gè)系統(tǒng)，我們發(fā)現(xiàn)泛素轉(zhuǎn)移酶(E2s) UbcH2、UbcH5c和UbcH7對(duì)于激活是必要的。在此基礎(chǔ)上，我們發(fā)現(xiàn)Tax是一個(gè)泛素連接酶(E3)，它能夠利用上述E2合

3、成非錨定的混合型多聚泛素鏈（free mixed-linkage polyubiquitin chains），而這種泛素鏈可以直接激活I(lǐng)KK。這項(xiàng)研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活I(lǐng)KK-NF-κB通路中具體的生化機(jī)制，為后續(xù)研究以及HTLV-1感染的治療提供了理論依據(jù)。
　　第二部分 水楊酸類藥物抑制泛素化系統(tǒng)的機(jī)制的研究
　　阿司匹林和水楊酸是一類歷史悠久運(yùn)用廣泛的消炎止痛藥物。一般認(rèn)為，其作用機(jī)制是抑制前列腺素

4、合成酶（COX-1/2），通過(guò)減少前列腺素的合成來(lái)抑制其引發(fā)的炎癥反應(yīng)，但是仍有諸多現(xiàn)象無(wú)法以此來(lái)解釋。在體外反應(yīng)體系中，我們發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和水楊酸可以抑制泛素化反應(yīng)。進(jìn)一步的研究表明，阿司匹林和水楊酸是一種廣譜的泛素轉(zhuǎn)移酶(E2)的抑制劑，可以抑制E2參與的兩步泛素化反應(yīng)，并對(duì)所有的檢測(cè)的E2都有不同程度的抑制能力。在NF-κB炎癥信號(hào)通路中，阿司匹林和水楊酸可以通過(guò)抑制泛素鏈的合成來(lái)抑制下游的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β激活激酶1(TAK1)的