基于split-read方法的indel結(jié)構(gòu)變異識別算法.pdf

1、基因組結(jié)構(gòu)變異是基因變異的中的一種常見的變異，它是基因組學研究中非常重要的一部分，其對于人類研究相關的疾病和生物形狀的遺傳提供非常重要的信息。千人組基因計劃的提出促進了人類對于基因變異的研究，旨在建立一個最詳細的，有醫(yī)用價值的基因變異信息庫。另一方面，高通量測序技術(shù)的發(fā)展也極大地推動了基因組結(jié)構(gòu)變異識別的研究。使得測序的成本不斷的下降，測序質(zhì)量不斷的提升。插入和刪除結(jié)構(gòu)變異統(tǒng)稱為indel，是基因組結(jié)構(gòu)變異中最常見的變異。近些年對于in

2、del的研究越來越熱門。人類基因變異中小型的indel數(shù)量位居第二，僅僅少于SNP的數(shù)量，這些indel很多都發(fā)生在基因組中關鍵的位置。當前幾種領域的一些方法主要是針對覆蓋度以及雙末端讀對，或是利用片段組裝的方法來識別變異，但這些基因組結(jié)構(gòu)變異識別方法的識別度不夠準確，敏感度高，以及基因組結(jié)構(gòu)變異的信息（如具體變異片段的序列，發(fā)生變異的坐標）挖掘不夠充分。當前基因組結(jié)構(gòu)變異研究領域的難點也正是在于如何利用高通量數(shù)據(jù)，更加準確，更加具體地

3、識別出生物序列中發(fā)生的變異信息。
　　本文主要研究split-read方法來識別變異，首先分析了高通量測序技術(shù)平臺與其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，以及相關的概念，如read，pair-end read，split-read以及全基因組重測序等概念。然后總結(jié)各種基因變異事件，基因變異事件不僅僅由類型所決定，其發(fā)生的尺寸和位置都決定著應該使用不同的策略進行識別。為此，針對indel的識別提出了基于split-read思想和動態(tài)規(guī)劃策略的最優(yōu)序列匹配算

4、法（Optimal Split-read Matching Algorithm，OSRM）。OSRM算法借鑒了經(jīng)典的序列比對算法，結(jié)合全局比對和局部比對思想。OSRM算法以一個最少的連續(xù)空位數(shù)量將異常的read打斷成幾個read片段。首先建立異常read序列和指定范圍內(nèi)的參考序列的匹配得分矩陣，然后建立回溯路徑矩陣，最后使用根據(jù)變異特點設計的得分公式，對每條路徑進行最優(yōu)匹配結(jié)果的篩選，輸出精確識別的indel的坐標以及序列。本文還對經(jīng)典

5、的模式串匹配變異識別算法進行了改進，由于SNP的存在和測序技術(shù)的限制導致的測序錯誤和無法測序的問題，導致算法無法進行基因變異的精確查找。而本文進行改進的的可錯配的模式串匹配算法在進行序列的模式串匹配時候預讀當前字符后的字符是否能匹配上來決定是否能進行當前的字符的錯配，使得單個字符能進行錯配，所以在識別變異時候即使發(fā)生以上事件也能順利找到read在參考序列上的位置。提高了算法的魯棒性。并且我們通過仿真實驗的檢驗證實了改進的算法能夠增加了變