GnRH泵治療低促性腺激素性性發(fā)育不良有效性及安全性研究.pdf

1、背景：
　　正常情況下，下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控人體性腺及第二性征發(fā)育，下丘腦分泌促性腺激素釋放激素，作用于垂體，刺激垂體分泌促性腺激素，在促性腺激素作用下，性腺分泌性激素，分別促進睪丸、陰莖或卵巢、子宮發(fā)育，并出現(xiàn)第二性征。若女孩到14歲，男孩到15歲仍無第二性征出現(xiàn)，或女孩至18周歲仍無月經(jīng)初潮，則為性發(fā)育不良。其中，血清促性腺激素水平低下或在正常范圍、性激素水平低下者為低促性腺激素性性發(fā)育不良。此類疾病患者性腺、第二性征發(fā)育

2、不良、生殖能力差，生活質(zhì)量受到極大影響，因此此類疾病的治療受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)治療方案包括促性腺激素(HCG)治療和外源性激素替代。這兩種方法只能解決性腺、第二性征發(fā)育問題。近年來，HCG與HMG聯(lián)合療法和GnRH泵治療方法漸漸成為主流方法，這兩種方法較傳統(tǒng)方法，不但能促進性腺、第二性征發(fā)育，而且在理論上能夠使患者獲得生殖能力。但GnRH泵方案開展時間短、病例少，其有效性、安全性等尚未可知，需要進一步探究。
　　目的：
　　研

3、究GnRH泵治療低促性腺激素性性發(fā)育不良的有效性及安全性，探討影響GnRH泵治療的相關(guān)因素。
　　方法：
　　選擇于2012年1月至2015年1月就診于我院兒科生長發(fā)育門診的性發(fā)育不良的34例患者，經(jīng)FSH、LH、E2或T檢查，有15例為Tumer綜合征，屬于高促性腺激素性性發(fā)育不良，被本研究排除，另外19名，LH、FSH、E2或T低下，滿足低促性腺激素性性發(fā)育不良診斷被列入研究對象。經(jīng)知情同意后，19名患者均同意采用GnR

4、H泵治療，即皮下埋植GnRH泵，脈沖輸注促性腺激素釋放激素類似物戈那瑞林，通過比較治療前后性激素水平、第二性征發(fā)育情況、性腺超聲，以及患者、家屬的主觀反映來評價治療方案的有效性。同時，動態(tài)、密切觀察患者一般情況，記錄GnRH泵使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對其進行處理、分析，以評價GnRH泵使用的安全性。探討有無合并垂體多激素缺乏、使用前GnRH激發(fā)試驗結(jié)果、BMI是否為GnRH泵治療低促性腺激素性性發(fā)育不良的相關(guān)因素。
　　將所有觀

5、察及實驗室檢測數(shù)據(jù)用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理分析，對于非正態(tài)資料，采用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）統(tǒng)計描述，非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計推斷;對于正態(tài)資料，采用均數(shù)±標準差統(tǒng)計描述，t檢驗或方差分析進行統(tǒng)計推斷。
　　結(jié)果：
　　1、19名低促性腺激素性性發(fā)育不良患者入選，其中男性17例，女性2例，就診年齡為12-27歲，平均20.7±4.0歲。對于男性患者血清FSH水平在治療前、治療1個月、2個月、3個月、

6、6個月時分別為0.71(0.43，1.88) mIU/ml、1.73(1.02,3.27)mIU/ml、3.87±3.41mIU/ml、2.69(1.48，5.94) mIU/ml、4.46±3.26 mIU/ml。血清LH水平在治療前、治療后1個月、2個月、3個月、6個月時分別為0.38(0.12，0.91)mIU/ml、1.22(0.7,3.04)mIU/ml、2.91±2.84 mIU/ml、3.27±3.04 mIU/ml、4.

7、66±4.36 mIU/ml。男性患者血清睪酮水平在治療前、治療1個月、2個月、3個月、6個月時分別為0.03(0.02，0.18) ng/ml、0.13(0.03，0.63) ng/ml、0.26(0.07,0.79) ng/ml、0.65(0.04,1.90)ng/ml、2.00±1.00 ng/ml。男性患者睪丸容積在治療前、治療1個月、2個月、3個月、6個月時分別為3(3，4) ml、5.29±3.50ml、7.14±4.85m

8、l、8.29±5.62ml、12.57±7.85 ml。男性患者陰莖長度在治療前、治療1個月、2個月、3個月、6個月時分別為3.29±0.92cm、4(3.25，4.5)cm、4.31±1.17cm、4.76±1.83cm、5.57±1.57cm。
　　2、男性患者治療后第1個月、第2個月、第3個月，第6個月FSH水平、LH水平、睪丸容積、陰莖長度較初始容積明顯增大(P＜0.05)。男性患者睪酮水平治療前后沒有統(tǒng)計學差異(P＞0.

9、05)。
　　3、2例低促性腺激素性性發(fā)育不良合并垂體多激素缺乏女性患者。其中一例患者治療效果顯著。治療前、治療1個月、治療6個月FSH水平分別為0.66mIU/ml、7.07 mIU/ml、3.26 mIU/ml，LH水平分別為0.16mIU/ml、4.41 mIU/ml、1.83 mIU/ml，E2水平分別為0.09pg/ml、139.7pg/ml、5.0 pg/ml，治療后該患者子宮、卵巢、乳房發(fā)育顯著。另一例女性患者效果欠

10、佳，使用GnRH泵后FSH、LH、E2水平仍低平，治療前后乳房發(fā)育，子宮及卵巢發(fā)育變化不大。
　　4、以是否合并垂體多激素缺乏分組，將患者分為合并垂體多激素缺乏和不合并垂體多激素缺乏兩組，對男性患者治療后FSH、睪丸容積、陰莖長度分別進行Wilcoxon秩和檢驗，對男性患者治療后LH水平做獨立樣本t檢驗，P＞0.05無統(tǒng)計學意義，不能認為是否合并垂體多激素缺乏是GnRH泵治療效果的影響因素。
　　以GnRH激發(fā)試驗結(jié)果將患者

11、分為高反應(yīng)、中反應(yīng)、低反應(yīng)三組，男性患者治療后FSH、LH、T、睪丸容積、陰莖長度水平分別進行K-WH檢驗，P＞0.05無統(tǒng)計學意義，不能認為GnRH激發(fā)試驗結(jié)果是GnRH泵治療效果的影響因素。
　　以BMI(體重指數(shù))分組，將男性患者分為BMI＜24、BMI≥24兩組男性患者治療后FSH、T水平分別進行Wilcoxon秩和檢驗，男性患者治療后LH水平、睪丸容積、陰莖長度進行獨立樣本T檢驗P＞0.05差別均無統(tǒng)計學意義。不能認為B

12、MI是GnRH泵治療效果的影響因素。
　　5、每例患者初始劑量5μg/90min，每月隨訪，根據(jù)性激素水平、第二性征發(fā)育及性腺發(fā)育情況來調(diào)整劑量或頻率，個體化治療，臨床效果佳。
　　結(jié)論：
　　1、初步可以說明GnRH泵是一種治療低促性腺激素性性發(fā)育不良有效、安全的治療方法。
　　2、GnRHa激發(fā)試驗對低促性腺激素性性發(fā)育不良患者治療方案的制定起到關(guān)鍵作用，即使未達到峰值LH＞5.0IU/L且LH/FSH＞0.

13、6，但如果LH峰較基礎(chǔ)值有顯著升高，尚可試用GnRH泵治療方案。
　　3、經(jīng)驗性初始劑量均為為5ug/min，而后根據(jù)血清激素水平、性腺性征發(fā)育等調(diào)整GnRHa劑量與頻率。需要遵從小劑量開始、個體化用藥、不盲目追求大劑量等治療效果好，為GnRH泵治療提供參考。
　　4、GnRHa泵治療低促性腺激素性性發(fā)育不良療效存在個體差異性，分析與應(yīng)用GnRH泵治療前的性激素替代治療、促性腺激素及性激素受體作用強度等有關(guān)，需要進一步探究。