三種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的GPCRs的合理藥物設(shè)計.pdf

1、阿爾茨海默病和帕金森病等常見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率隨年齡增長而升高，我國老齡化人口日益增加，此類疾病的藥物設(shè)計有著充分的現(xiàn)實意義。GPCRs是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一類重要靶標(biāo)，但是單晶結(jié)構(gòu)難于獲得，于是獲取有效的GPCRs結(jié)構(gòu)信息并探索配體的作用機制，最終設(shè)計新的配體分子，就是本文的主要研究內(nèi)容。
　　甘丙肽2型受體、大麻素Ⅱ型受體和GPR17是三種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的GPCRs，采用計算機輔助藥物設(shè)計，根據(jù)同源建模得到相應(yīng)受體的空

2、間結(jié)構(gòu)后，在分子對接研究機制的基礎(chǔ)上，根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)的正構(gòu)位點和變構(gòu)位點關(guān)鍵氨基酸，虛擬篩選得到化合物以供后續(xù)活性測試。
　　以鴉片受體(PDB∶4N6H)為模板建立了甘丙肽2型受體的模型，分子對接和分子動力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)Ile1053.32，Met1093.36，Tyr1604.60，Tyr163和Arg2747.35為配體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸;首次對甘丙肽2型受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)進行研究，發(fā)現(xiàn)可能的變構(gòu)位點是由TM2，TM3，ECL2和E

3、CL3形成的PocketⅢ，提出正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑CYM2503的結(jié)合會阻斷鈉離子的結(jié)合或影響鈉離子通路這一可能的變構(gòu)機制，并分別針對正構(gòu)位點和變構(gòu)位點進行虛擬篩選，為發(fā)現(xiàn)以GALR2為靶點的小分子藥物奠定了基礎(chǔ)。
　　同源建模得到大麻素Ⅱ型受體模型，利用本單位構(gòu)建的具有類藥性骨架的3000個新結(jié)構(gòu)的小分子化合物庫，進行虛擬篩選后選取6個化合物進行生物活性測試，其中以CYC-YX-2102活性最佳(Ki=0.35μM)，分子對接研究C