HLA基因多態(tài)性與阿爾茨海默病關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)磁共振影像改變的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：大量證據(jù)發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因變異與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)。然而,該基因影響AD發(fā)生的具體機(jī)制仍然不清。在這項(xiàng)研究中,我們首次在阿爾茨海默病的神經(jīng)影像計(jì)劃數(shù)據(jù)庫(ADNI)人群中探索HLA基因變異對阿爾茨海默病關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)的磁共振影像改變的影響。
　　方法：選取ADNI數(shù)據(jù)庫中符合條件的281名健康對照（NC）,483名輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者以及48名AD患者；從ADNI數(shù)據(jù)庫全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中提

2、取所有納入人群的HLA基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)的基因型信息；選擇海馬體積、內(nèi)側(cè)顳葉體積、后扣帶回體積、楔前葉體積、海馬旁回體積、杏仁核體積和嗅皮層厚度7個神經(jīng)影像指標(biāo)。采用多重線性回歸模型來分析HLA基因的SNP和單體型與神經(jīng)影像指標(biāo)的相關(guān)性。
　　結(jié)果：①在整組混合人群分析中,研究結(jié)果表明,TNF-αSNP rs2534672和rs2395488與基線水平較大左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積明顯相關(guān)(rs2534672: P=0.000

3、35,Pc=0.004; rs2395488: P=0.0038，Pc=0.023)。這兩個位點(diǎn)在亞組分析中與MCI組基線水平的左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積相關(guān)（rs2534672: P=0.001; rs2395488: P=0.009），而且rs2534672還與 NC組基線水平的左側(cè)內(nèi)側(cè)顳葉體積相關(guān)（P=0.042）②在整組混合人群分析中，研究結(jié)果表明HLA-A的突變位點(diǎn)rs9260168和rs3823342雖與基線水平的左海馬旁回的萎縮相關(guān)

4、，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)水平（rs9260168，P=0.007，Pc=0.054; rs3823342，P=0.014,Pc=0.054），但接近臨界值。僅存在于高加索人群HLA-A23或 HLA-A24等位基因上的rs76475517也發(fā)現(xiàn)與基線水平的右杏仁核的萎縮處于臨界相關(guān)(P=0.010,Pc=0.085)。特別是，作為HLA-A2等位基因的替代，單體型(TGACAAGG)顯示與基線水平的右海馬體積萎縮相關(guān)（P=0.047）。此外,我

5、們在MCI亞組中也發(fā)現(xiàn)上述四個基線水平的相關(guān)性結(jié)果。③在整組混合人群分析中,研究結(jié)果表明HLA-DRB1/DQB1 SNP rs35445101,rs1130399,和rs28746809與基線水平的左后扣帶回的體積縮小相關(guān)（rs35445101：P=9.49×10-4，Pc=0.007；rs1130399：P=0.001 Pc=0.011；rs28746809： P=0.006,Pc=0.025; rs2854275: P=0.002

6、,Pc=0.011），而rs2854275與基線水平左后扣帶的體積增大相關(guān)（P=0.002，Pc=0.011）。而且在亞組分析中我們觀察到這4個位點(diǎn)均與MCI組人群的基線水平的左后扣帶回體積相關(guān)，并且兩個風(fēng)險位點(diǎn)rs35445101和 rs1130399同時被發(fā)現(xiàn)與NC組人群的基線水平的左扣帶回體積縮小相關(guān)。
　　結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)了HLA基因變異與AD密切相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)有關(guān)，為HLA基因變異可能通過參與腦區(qū)結(jié)構(gòu)改變來調(diào)節(jié)AD的易