基于微流控技術(shù)的體外毒理學(xué)評(píng)價(jià)新體系構(gòu)建及初步應(yīng)用.pdf

1、現(xiàn)有的體外毒理學(xué)評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)能力較差，這在很大程度上阻礙了醫(yī)藥研發(fā)的進(jìn)程。建立和發(fā)展可靠的體外毒理學(xué)評(píng)價(jià)替代模型是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域面臨的迫切需求。這不僅是動(dòng)物福利的需要，也是獲取高通量、可靠預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的需求。本研究以前沿微流控芯片技術(shù)為核心，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一系列基于器官環(huán)境模擬的體外毒理學(xué)評(píng)價(jià)體系，為藥物測(cè)試等研究提供了重要平臺(tái)，在藥效毒理學(xué)評(píng)價(jià)等領(lǐng)域進(jìn)行了初步應(yīng)用，現(xiàn)分述如下:
　　一、構(gòu)建了一種仿生的腎小球模型，可以模擬腎小球?yàn)V過(guò)屏障

2、的關(guān)鍵成分和功能，并評(píng)估了鎘誘導(dǎo)的腎毒性。發(fā)現(xiàn)不同濃度的鎘暴露對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生顯著的細(xì)胞毒性，增加大分子在內(nèi)皮細(xì)胞屏障層上的通透性，表明鎘暴露導(dǎo)致了腎小球?yàn)V過(guò)功能的異常。這個(gè)腎小球模型顯示了類(lèi)似于體內(nèi)樣的腎毒性的反應(yīng)，能夠?qū)V過(guò)功能這種生物過(guò)程進(jìn)行可視化和定量的分析，表明該腎模型在器官水平上的毒性預(yù)測(cè)能力，其在毒理學(xué)研究中具有較大的應(yīng)用潛力。
　　二、構(gòu)建了一種整合的肝-腎模型，可以評(píng)估藥物代謝相關(guān)的腎毒性。該方法設(shè)計(jì)具有多界

3、面的微流控芯片為細(xì)胞共培養(yǎng)平臺(tái)，使用肝細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別模擬肝代謝功能和腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能，分析了異環(huán)磷酰胺和維拉帕米在肝細(xì)胞發(fā)生的代謝過(guò)程。在肝-腎模型中，異環(huán)磷酰胺和維拉帕米表現(xiàn)出肝代謝依賴性的腎毒性。異環(huán)磷酰胺經(jīng)肝細(xì)胞代謝后腎毒性增強(qiáng)，而維拉帕米經(jīng)肝代謝后顯示出減弱了的腎毒性。這種體外模型能夠評(píng)估藥物代謝相關(guān)的腎毒性，可以用于藥物代謝研究和毒性評(píng)價(jià)。
　　三、構(gòu)建了一種整合的腸-腎芯片，可以用于評(píng)估藥物吸收相關(guān)的腎毒性

4、。該方法設(shè)計(jì)具有多界面的微流控芯片，使用腸細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分別模擬腸吸收功能和腎小球?yàn)V過(guò)屏障功能。采用地高辛作為模型藥物與考來(lái)烯胺及維拉帕米聯(lián)用，進(jìn)一步觀察腸吸收過(guò)程中腎毒性的變化。地高辛與維拉帕米聯(lián)用的情況下腎毒性增強(qiáng)，而與考來(lái)烯胺聯(lián)用時(shí)減弱，這與地高辛體內(nèi)狀況類(lèi)似。這些研究結(jié)果表明腸-腎模型可以提供一個(gè)有用的體外藥物測(cè)試平臺(tái)，用以評(píng)估藥物吸收相關(guān)的腎毒性。
　　四、構(gòu)建了一種多細(xì)胞共培養(yǎng)模型。在多層芯片上培養(yǎng)肝細(xì)胞代表肝臟