生態(tài)毒理學

1、第三章 毒物毒性作用的主要概念與基本機制,,第三章 毒物毒性作用的主要概念與基本機制,第一節(jié) 毒性作用的主要概念與類型第二節(jié) 毒性作用的機制第三節(jié) 影響毒性作用的因素,第一節(jié)毒性作用的主要概念與類型,大綱,主要概念,,主要類型,聯(lián)合毒性作用,毒性作用的主要概念與類型,毒物對生物體作用的性質(zhì)和強度，往往是生物體、化學物質(zhì)及環(huán)境條件三者相互作用的結(jié)果。,何謂毒物？,Paracelsus：All su

2、bstances are poisons, only the dose makes a distinction between one which is a poison and one which is a remedy. 毒物Toxicants（有毒物質(zhì)Toxic substances）是在較小劑量下就會破壞生物有機體結(jié)構(gòu)和功能，甚至產(chǎn)生致死作用的物質(zhì)。非毒物：以較小劑量不能引起生物體損傷的化學物質(zhì)。,毒物和非毒物之間的

3、界限,毒物在較小劑量下可引起中毒實際情況下，毒物對生物體的中毒劑量很小，且易于達到 對于生命大量必須的營養(yǎng)物質(zhì)（water, oxygen, salt）在極大量進入生物體的情況下可以引起損害。 毒物雖然在極其微量時對生物體不具有毒性作用，仍然屬于毒物。,重水中毒,與毒物相關(guān)的詞匯,毒素Toxins是生物有機體產(chǎn)生的天然有毒物質(zhì)毒液Venom是動物分泌的有毒液體毒劑Poison是人工合成或加工的有毒物

4、質(zhì),何謂生態(tài)毒物Ecotoxicants?,是人為釋放、在低濃度下即可對生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生毒害作用的有毒物質(zhì)。包括人工合成的和人為擴散增加的。環(huán)境污染物？進入環(huán)境后使環(huán)境的正常組成和性質(zhì)發(fā)生直接或間接有害于人類的變化的物質(zhì)。分自然形成和人類活動產(chǎn)生的兩種。大氣污染物、水體污染物和土壤污染物等；氣體污染物、液體污染物和固體污染物；化學污染物、物理污染物和生物污染物；一次污染物（也稱為原生污染物）和二次污染物（又稱次生污染物）；致畸物、致突變

5、物和致癌物、可吸入顆粒物以及惡臭物質(zhì)等。,天津水污染,毒物的來源,工業(yè)廢棄物生活垃圾機動車尾氣農(nóng)用化合物開礦事故/暴雨洪水生物,,,15,人類發(fā)明了多少化學物？,截至到2009年9月16日，在美國CAS登記的有機和無機物已達50,370,510個，序列61,240,286個，總數(shù)達111,610,796個 。其中Commercially available chemicals：35,969,707個。引自：http://

6、www.cas.org/cgi-bin/cas/regreport.pl,17,表1. IARC專題報告中人類致癌性綜合評價因子和接觸環(huán)境的分類,http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/crthall.php,三種致癌物質(zhì),醫(yī)學家研究發(fā)現(xiàn)，有10多種化學物質(zhì)有致癌作用，其中亞硝胺類、苯并芘和黃曲霉素是公認的三大致癌物質(zhì)，它們都與飲食有密切關(guān)系。 一、亞硝胺類幾乎可以引發(fā)人體所有臟器腫瘤

7、，其中以消化道癌最為常見。亞硝胺類化合物普遍存在于谷物、牛奶、干酪、煙酒、熏肉、烤肉、海魚、罐裝食品以及飲水中。不新鮮的食品（尤其是煮過久放的蔬菜）內(nèi)亞硝酸鹽的含量較高。 二、苯并芘主要產(chǎn)生于煤、石油、天然氣等物質(zhì)的燃燒過程中，脂肪、膽固醇等在高溫下也可形成苯并芘、如香腸等熏制品中苯并芘含量可比普遍肉高60倍。經(jīng)驗證，長期接觸苯并芘，除能引起肺癌外，還會引起消化道癌、膀胱癌、乳腺癌等。 三、黃曲霉素是已知的最強烈的致癌物。醫(yī)學家認為

8、，黃曲霉素很可能是肝癌發(fā)生的重要原因。在一些肝癌高發(fā)區(qū)，人們常食發(fā)酵食品如豆腐乳、豆瓣醬等，這類食品在制作過程中如方法不當，容易產(chǎn)生黃曲霉素。,20,人類使用化學物的后果（1）,促進經(jīng)濟、社會快速發(fā)展，人們的生活水平、生活質(zhì)量日益提高！導致各種中毒類疾病位居疾病譜前列！,21,人類使用化學物的后果（2）,衛(wèi)生部《2005年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報》，30個市和78個縣（縣級市）死因（ICD-10）統(tǒng)計，前十位死因為：惡性腫瘤、腦血

9、管病、心臟病、呼吸系病、損傷及中毒、消化系病、內(nèi)分泌營養(yǎng)和代謝疾病、泌尿生殖系病、精神障礙、神經(jīng)系病。前十位死因合計占死亡總數(shù)的92.0%。,22,人類使用化學物的后果（3）,2005年市、縣的“損傷及中毒”死亡專率分別為45.3/10萬和44.7/10萬，分別占死因構(gòu)成比的8.3%和8.5%。2004年死因統(tǒng)計，“損傷及中毒”位居第五，死亡率為31.1/10萬。,23,人類使用化學物的后果（4）,“損傷及中毒”多年來穩(wěn)居城市居民死

10、因的第五位，我國每年約有十余萬人因各種化學毒物急性中毒死亡，各種中毒類疾病已位居疾病譜前列。據(jù)報道，中毒與傷害在不同國家死因排序中都處在第4或第5位，其潛在壽命損失年（YPLL）在排序中都為第1位！,毒物的毒理學特性,有毒物質(zhì)的毒性與其來源無關(guān)，天然的有毒性很高的（重金屬，毒素），人工合成的也有幾乎無毒的（肥皂）不同毒物的急性毒性和慢性毒性并不一致,何為毒性toxicity,毒性：指一種物質(zhì)能引起機體損害的性質(zhì)和能力。

11、 在同等的劑量，對生物體損害能力越大的化學物質(zhì)，其毒性就越？相對于同一損害指標，需要劑量越小的化學物質(zhì)，其毒性就越？ 化學物質(zhì)的毒性大小可以通過對生物體所產(chǎn)生的損害性質(zhì)和程度而表現(xiàn)出來,何為中毒toxication,（三）中毒：指機體受到某種化學物質(zhì)的作用而產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性的病變。急性、亞慢性、慢性,何為危險度（risk）,（四）危險度：也稱危險性或風險度，指在一定暴露條件下化學物導致機體產(chǎn)生某種不良的概率，

12、即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下對機體造成損害可能性的定量估計。,,歸因危險度相對危險度可接受危險度,何為危害性（harzard）,危害性：意義與危險度相似，但缺乏定量概念，未考慮機體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學物對機體產(chǎn)生危害的可能性?；衔锏亩拘院推湮：Σ⒉灰欢ㄒ恢?。有些毒性大的化學物所具有的危害可能很小。,何為劑量（dose）,（五） 劑量：表示毒物的量。有多種表示方式　外劑量：指機體接觸化學物質(zhì)的量或在實驗

13、中給機體受試物的量。（mg/kg,mg/cm3)　 內(nèi)劑量：被吸收入機體的數(shù)量，或者毒物在關(guān)鍵組織器官或毒作用靶組織器官和體液中的含量和濃度。,毒理學常用的幾個劑量的概念,1 致死劑量或濃度(LD or LC)：一次染毒后引起受試動物死亡的劑量或濃度。①絕對致死劑量或濃度(LD100 or LC 100）：指化學物質(zhì)引起受試動物全部死亡所需要的最低劑量或濃度。②半數(shù)致死劑量或濃度(LD50 or LC 50 )：指化學物質(zhì)

14、引起一半受試動物出現(xiàn)死亡所需要的劑量，又稱致死中量。,32,半數(shù)致死劑量：LD50,③最小致死劑量或濃度(MLD，MLC)：能使一群動物中僅有個別死亡的最高劑量或濃度。④最大耐受劑量或濃度(MTD，MTC，LD0，LC0)：能使一群動物雖然發(fā)生嚴重中毒，但全部存活無一死亡的最高劑量或濃度。,毒理學常用的幾個劑量的概念,毒理學常用的幾個劑量的概念,2最小有作用劑量(MEL)：又稱閾劑量，能使機體發(fā)生某種異常變化所需的最小劑量，即能使機

15、體開始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。3最大無作用劑量(ED0)： 指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。,毒理學常用的幾個劑量的概念,（六）效應(yīng)和反應(yīng)1 效應(yīng)effect：指一定劑量的外源化學物與機體接觸后所引起的機體的生物學變化。（個體） 此變化程度大多可用劑量單位來表示。,,量效應(yīng) quantity effect質(zhì)效應(yīng) quality effec

16、t,毒理學常用的幾個劑量的概念,2 反應(yīng)response：是接觸一定劑量化學物質(zhì)后，表現(xiàn)一定程度某種效應(yīng)的個體在一個群體中所占的比例。(群體) 一般用% 或者比值表示：死亡率、發(fā)病率、腫瘤發(fā)生率,劑量與接觸時間的協(xié)同作用,劑量 接觸時間 預計反應(yīng)很低 很長、許多年 無可測效應(yīng)低 長、數(shù)月到數(shù)年 敏感者死，亞致死效應(yīng)明顯中

17、 中、數(shù)天 死活各半，幸存者受害嚴重高 短、數(shù)時到數(shù)天 只有個別抗性個體存活很高 很短、幾小時 全部個體死亡,劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系,3 劑量—效應(yīng)關(guān)系和劑量—反應(yīng)關(guān)系 分別表示不同劑量在個體或群體中表現(xiàn)出來的關(guān)系(量效應(yīng)大小之間的關(guān)系 ，以及不同劑量與質(zhì)效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系),劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑

18、量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,生態(tài)毒理學效應(yīng)與劑量之間的關(guān)系圖多見長尾的不對稱S型，這反映了隨劑量的增加，效應(yīng)的改變呈偏態(tài)分布。長尾的出現(xiàn)可能是由于隨著劑量增大，不同個體對高劑量化學物的抵抗性和耐受性不同，個體差異較大，少數(shù)個體耐受性很強，只有在更大劑量毒物的作用下才出現(xiàn)生物學變化，如死亡。,第一節(jié) 毒性作用,二 毒性作用的類型（一）局部毒性作用和全身毒性作用（二）急性和慢性毒性作用（三

19、）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)：指機體對環(huán)境化學物產(chǎn)生的一種有害免疫介導反應(yīng)，又稱過敏性瓜。（五）特異體質(zhì)反應(yīng)：指遺傳所決定的特異體質(zhì)對某種化學物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。,局部毒性作用和全身毒性作用,某毒物可以引起機體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用（local toxic effect） 皮膚損傷 胃腸道 呼吸道細胞損傷毒物被吸收后，隨血液或淋巴液循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱全身毒性作用（systemic t

20、oxic effect）靶組織 靶器官,急性和慢性毒性作用,某些毒物一次接觸后24h 內(nèi)，或僅幾分鐘甚至幾秒鐘內(nèi)引起的毒物作用，稱為急性毒性作用（acute toxic effect）?；蛘叻Q之為及時毒性作用（immediate toxic effect）CO,急性和慢性毒性作用,亞慢性中毒（subchronic toxic effect）指機體連續(xù)多日接觸（1-3m）環(huán)境污染物所引起的毒性效應(yīng)。慢性中毒（ subchronic

21、 toxic effect ）指一次或多次接觸某些化學物后，需經(jīng)一段時間后才能呈現(xiàn)的毒性作用。 癌癥（10-20y）,可逆和不可逆毒性作用,停止接觸化學物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用（reversible toxic effect） 條件：化合物濃度低，時間段，損傷輕。不可逆毒性作用（ irreversible toxic effect ）指停止接觸化學物后，作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進一步發(fā)展。

22、 致突變致癌變作用不可逆。肝可逆的。中樞神經(jīng)不可逆,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型　協(xié)同作用：指兩種或兩種以上化學污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后與機體接觸，其對機體產(chǎn)生的生物學作用強度遠遠超過它們分別單獨與機體接觸時所產(chǎn)生的生物學作用的總和。原因：與化合物之間促進吸收、延緩排出、干擾體內(nèi)代謝過程,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型相加作用：指多種化學污染物混合

23、所產(chǎn)生的生物學作用強度等于各自化學污染分別產(chǎn)生的作用強度的總和。化學物相似的物質(zhì)或同系物，或靶器官靶分子相同刺激性氣體 麻醉作用的化合物,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型　獨立作用：指多種化學污染物各自對機體產(chǎn)生毒性作用的機理不同，互不影響。很難與相加作用區(qū)分開乙醇 氯乙烯,第一節(jié) 毒性作用,三 環(huán)境化學物的聯(lián)合毒性作用（一）聯(lián)合作用的類型 拮抗作用：是兩種或兩種

24、以上的化學污染物同時或數(shù)分鐘內(nèi)先后輸入機體，其中一種化學污染物可干擾另一化學污染物原有的生物學作用，使其減弱，或兩種化學污染物相互干擾，使混合物的生物作用或毒性作用的強度低于兩種化學污染物任何一種單獨輸入機體的強度。,第一節(jié) 毒性作用,拮抗作用 凡能使另一種污染物的生物學作用減弱的污染物稱之拮抗劑(antagonist)，或解毒劑(antidote)巴比妥---血壓下降正腎上腺素---增壓劑,,血壓下降減少,

25、第一節(jié) 毒性作用,增強作用：一種環(huán)境化學物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學物的毒性增強，這種作稱為增強作用或增效作用。異丙酮----肝無毒四氯化碳進入機體,,四氯化碳的毒性>單獨作用,54,毒鼠強,2003年2月12日，四川省什邡市發(fā)生一起毒鼠強中毒事件，導致20人中毒，其中5人死亡。2002年9月南京湯山的特大毒鼠強中毒案，曾經(jīng)導致了42人死亡?；瘜W名為四亞甲基二砜四氨，為有機氮化合物。毒鼠強

26、為輕質(zhì)白色粉末。在水中溶解度約0.25 mg/kg，在稀酸和堿中穩(wěn)定。1952年發(fā)現(xiàn)，以毒鼠強處理過的土壤生長的冷杉，4年后結(jié)的種籽還能毒死野兔。 毒鼠強可經(jīng)消化道和呼吸道吸收，能通過口腔、粘膜和咽部粘膜迅速吸收。 毒鼠強對大鼠經(jīng)口LD50為0.1~0.3 mg/kg，為氟乙酰胺的3~30倍。對人（男性）LD50為0.1 mg/kg，對人的致死劑量約為12 mg。,55,芬太奴（Fentanyl）,2002年10月26日早晨7時20

27、分左右，俄羅斯特種安全部隊攻入莫斯科軸承廠文化宮劇場。解救人質(zhì)的行動中，750多名人質(zhì)獲救，90名人質(zhì)喪生；50名恐怖分子被擊斃，其中男性32人，女性18人；另有3名恐怖分子被抓獲。參加解救人質(zhì)行動的特種部隊官兵中有人受傷，但無人犧牲。俄羅斯衛(wèi)生部長舍甫琴科說，俄羅斯特種部隊在解救劇院人質(zhì)時使用的氣體是芬太奴（Fentanyl）。芬太奴是速效強力鎮(zhèn)痛藥，屬于一種鴉片衍生物。芬太尼Fentanyl透皮貼劑 注射劑(枸櫞酸鹽)列入《國家

28、基本藥物化學藥品、生物制品（2002年）》。鎮(zhèn)痛作用較嗎啡強100倍（治療量為嗎啡1/100），一次肌內(nèi)注射0.1mg，15分鐘起效，維持1～2小時?？捎糜诟鞣N劇痛。,56,沙林（Sarin）,1995年3月20日日本東京地鐵毒氣事件，奧姆真理教的麻原柞幌使用有機磷類的沙林（Sarin），造成12人死亡，14人重傷，3794人受輕傷。理化性質(zhì)：無色水樣液體，無氣味或微水果味。沸點：151.5℃，揮發(fā)度：12100 mg/m3(20℃)

29、。致死量：1 mg/人（吸入）；10 mg/人（經(jīng)口）；1700 mg/人（經(jīng)皮，可透過衣服和完整皮膚吸收） 。,四 毒性作用的機理一、直接損傷作用 二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用三、干擾易興奮細胞膜的功能四、干擾細胞能量的產(chǎn)生五、與生物大分子結(jié)合：蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)六、膜自由基損傷七、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)八、選擇性細胞死亡九、體細胞非致死性遺傳改變十、誘發(fā)凋亡(程序性死亡),第二節(jié) 影響毒性作用的因素,一 環(huán)

30、境化學物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）結(jié)構(gòu)與毒性1 同系物的碳原子數(shù)2 烴基3 分子飽和度4 鹵素取代5 羥基6 酸基和酯基7胺基8構(gòu)型9 有機磷化合物的結(jié)構(gòu),第二節(jié) 影響毒性作用的因素,（二） 物理性質(zhì)與毒性1 脂/水分配系數(shù)2 電離度3 撥發(fā)度和蒸氣壓4 分散度5 純度,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,二 機體（宿主）狀況（一）種屬和個體差異（二）性別與激素（三）年齡（四）營養(yǎng)與健康（五）生物節(jié)律,第二節(jié) 影

31、響毒性作用的因素,三 接觸條件（一）接觸途徑（二）溶劑（三）毒物濃度與容積（四）交叉接觸,第二節(jié) 影響毒性作用的因素,四 環(huán)境因素1 氣溫2 氣濕3 氣壓,結(jié) 語,毒物Toxicants是在低劑量下就會破壞生物有機體結(jié)構(gòu)和功能，甚至產(chǎn)生致死作用的物質(zhì)。生態(tài)毒物Ecotoxicants是人為釋放、在低濃度下即可對生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生毒害作用的有毒物質(zhì)。毒物的毒性與其來源無關(guān)；不同毒物的急性毒性和慢性毒性并不一致；各種毒物都