清道夫受體A調(diào)控中性粒細胞誘導(dǎo)補體活化在暴發(fā)性肝炎發(fā)生發(fā)展中的作用研究.pdf

1、暴發(fā)性肝炎（Fulminant hepatitis，F(xiàn)H）是一種罕見的急性疾病，伴隨肝功能急速惡化，肝細胞大面積壞死甚至肝性腦病等特征。盡管近年來對FH的治療方法有所進步，但其仍可導(dǎo)致較高的死亡率。臨床證據(jù)表明，在人類FH進程中纖維蛋白大量沉積和微脈管血栓形成是造成肝細胞損傷的重要原因。此外，免疫細胞的激活和后續(xù)產(chǎn)生的促炎細胞因子（例如TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ）也在促進FH疾病進展中發(fā)揮重要作用。因此，探討FH的免疫

2、學(xué)發(fā)病機制將為研究FH更普遍和有效的治療提供思路。
　　清道夫受體A（Scavenger Receptor A，SRA）主要表達在髓系細胞表面，如巨噬細胞和樹突狀細胞。Ozment等發(fā)現(xiàn)SRA也能表達在循環(huán)和骨髓中的中性粒細胞表面，并在受到TLR2激動劑刺激后表達上調(diào)。SRA作為天然免疫中的模式識別受體（pattern recognition receptor,PRR），能夠識別廣泛的“自己”和“非己”配體，在機體抵御病原微生物的

3、侵入和維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。越來越多的研究表明，SRA還可作為免疫調(diào)控分子參與多種炎癥性疾病的發(fā)病進程，其免疫調(diào)控作用可能與其內(nèi)吞作用相互獨立。發(fā)現(xiàn)SRA在HBV感染的暴發(fā)型肝炎病人的肝組織中高表達。然而，目前尚未見SRA在暴發(fā)性肝炎中的免疫調(diào)節(jié)作用研究。
　　鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus，MHV)是單正鏈RNA病毒，可用于構(gòu)建敏感小鼠的肝炎、腸炎或腦炎模型。Balb/c和C57/BL6小鼠腹腔感染

4、嗜肝性MHV病毒（如MHV-3和MHV-A59）后可在肝血竇形成血栓，肝細胞大量壞死，因此可以作為研究人類FH的有效模型。與野生型(wild-type，WT)小鼠相比，SRA-/-小鼠對MHV-A59誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝炎耐受，并伴隨著肝臟炎癥反應(yīng)的減輕和血清中纖維介素（fibrinogen-like protein2，F(xiàn)gl2）下降;使用C5aR拮抗劑后，小鼠肝損傷明顯減輕，并且WT小鼠與SRA-/-小鼠肝臟炎癥反應(yīng)和肝損傷差異消失，這表明

5、在FH進程中SRA通過上調(diào)C5a表達加劇MHV的炎癥效應(yīng)和肝損傷。
　　研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞表達的SRA調(diào)控WT小鼠與SRA-/-小鼠病毒感染所致肝損傷的差異;SRA通過促進MHV-A59刺激中性粒細胞內(nèi)TAK1磷酸化上調(diào)ERK的激活進而影響中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）的形成和中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的釋放，隨后，NE誘導(dǎo)