趨化因子CCL20在促進(jìn)骨巨細(xì)胞瘤增殖、遷移及溶骨破壞中的作用.pdf

1、骨巨細(xì)胞瘤（Giant-cell Tumor of Bone，GCTB）是常見(jiàn)的原發(fā)性骨腫瘤之一，又稱(chēng)破骨細(xì)胞瘤。約占臨床全部骨腫瘤病例的5-6％，好發(fā)于長(zhǎng)骨干骺端與胸椎、骶骨處。發(fā)病年齡多在20-40歲，女性更為多見(jiàn)。目前認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤屬于交界性腫瘤，具有較強(qiáng)的局部浸潤(rùn)生長(zhǎng)能力和肺轉(zhuǎn)移可能。因其病灶以局部溶骨性破壞為主要特點(diǎn)，臨床上多以病理性骨折伴持續(xù)性疼痛為首發(fā)癥狀，同時(shí)可造成神經(jīng)功能受損等不良后果，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。該類(lèi)型腫瘤

2、對(duì)放療、化療敏感性均不強(qiáng)，目前的首選治療方案為手術(shù)切除腫瘤結(jié)合靶向藥物治療。然而骨巨細(xì)胞瘤具有高復(fù)發(fā)傾向，即使予以被認(rèn)可的囊外切除術(shù)，其復(fù)發(fā)率仍高達(dá)41.7％。
　　骨巨細(xì)胞瘤來(lái)源于骨髓中的間葉細(xì)胞，以廣泛存在的多核巨細(xì)胞(MNGC)為主要病理特點(diǎn)，其形態(tài)接近破骨細(xì)胞并表現(xiàn)出與破骨細(xì)胞類(lèi)似的生物學(xué)行為和功能。研究認(rèn)為骨巨細(xì)胞瘤中同時(shí)存在另兩種細(xì)胞類(lèi)型，即成骨細(xì)胞來(lái)源的巨細(xì)胞腫瘤基質(zhì)細(xì)胞(GCTSC)和單核細(xì)胞(MNHC)。其中GC

3、TSC因具有無(wú)限增殖能力及刺激單核細(xì)胞形成多核巨細(xì)胞的能力，在骨巨細(xì)胞瘤溶骨性破壞過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是骨巨細(xì)胞瘤中實(shí)際的腫瘤成分。因此對(duì)GCTSC的分化、增殖調(diào)控及其誘導(dǎo)多核巨細(xì)胞分化、遷移能力的研究可以為預(yù)防、診斷及治療骨巨細(xì)胞瘤提供新的方向。
　　趨化因子家族包括四個(gè)亞族，分別為C、CC、CXC、CX3C。趨化因子CCL20又稱(chēng)為巨噬細(xì)胞炎性蛋白-3α(MIP3α)，屬CC亞族，其受體為CCR。其編碼DNA位于第二號(hào)染

4、色體，CCL20 mRNA翻譯形成96個(gè)氨基酸的前體蛋白，后經(jīng)加工形成70個(gè)氨基酸的成熟趨化因子CCL20。CCL20主要在肝臟、肺和淋巴組織中的單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，可被多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNFα)、白介素1(IL-1)、γ干擾素(IFN-γ)等誘導(dǎo)表達(dá)。參與炎癥細(xì)胞趨化、腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等生理及病理過(guò)程。目前研究已證實(shí)趨化因子CCL20與乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等多種惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

5、密切相關(guān)。然而并無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道其與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生、發(fā)展是否存在關(guān)聯(lián)。
　　在本實(shí)驗(yàn)中，我們首先通過(guò)基因芯片分析比較了不同類(lèi)型趨化因子在骨巨細(xì)胞瘤患者的腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及正常松質(zhì)骨細(xì)胞中的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)趨化因子CCL20表達(dá)明顯上調(diào)。再通過(guò)血清免疫學(xué)分析比較了趨化因子CCL20在骨巨細(xì)胞瘤患者血清的表達(dá)水平以及不同大小骨巨細(xì)胞瘤之間表達(dá)水平的差異。其次，通過(guò)細(xì)胞條件培養(yǎng)試驗(yàn)驗(yàn)證了CCL20自分泌促進(jìn)GCTSC增殖的作用，通過(guò)細(xì)胞遷移試驗(yàn)技

6、術(shù)(Transwell)驗(yàn)證了趨化因子CCL20對(duì)GCTSC遷移能力的影響，再以細(xì)胞條件培養(yǎng)、骨片試驗(yàn)驗(yàn)證了CCL20誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成的作用。最后，通過(guò)檢測(cè)破骨細(xì)胞相關(guān)Maker gene在CCL20刺激下的表達(dá)量變化探索了CCL20影響骨巨細(xì)胞瘤可能的信號(hào)傳導(dǎo)通路。
　　我們首次證實(shí)了趨化因子CCL20在骨巨細(xì)胞瘤中表達(dá)明顯升高，并證實(shí)了趨化因子CCL20有促進(jìn)GCTSC增殖、遷移及破骨細(xì)胞形成的作用，并發(fā)現(xiàn)其可能的作用機(jī)制。<