新型抗痛風(fēng)候選化合物WSJ-557的臨床前藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、目的:新型抗痛風(fēng)候選化合物WSJ-557是由沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥化教研室王紹杰教授的課題組首次合成的非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，其體外藥效學(xué)活性比非布司他更高。本文以其為研究對(duì)象，建立了生物樣品中WSJ-557含量測(cè)定分析方法，對(duì)其在SD大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)、組織分布和排泄過程進(jìn)行了研究。
　　研究方法:1.建立了UPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠血漿中的WSJ-557濃度，考察了口服灌胃給藥12 mg·kg-1及尾靜脈注射給藥12 mg

2、·kg-1WSJ-557后，該化合物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。2.建立了UPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠組織中的WSJ-557濃度，考察了口服灌胃給藥12 mg·kg-1WSJ-557后該化合物在大鼠體內(nèi)各組織中的分布情況。3.建立了UPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠排泄物中的WSJ-557濃度，考察了口服灌胃給藥12 mg·kg-1WSJ-557后該化合物在大鼠糞便、尿液和膽汁中的濃度，以及藥物在大鼠體內(nèi)的排泄情況。
　　結(jié)果:1.SD

3、大鼠單劑量灌胃口服給藥12 mg·kg-1WSJ-557后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:Cmax為128.2±34.7 ng·mL-1;Tmax為3.38±0.74 h;半衰期T1/2為5.47±1.08 h;AUC0-t為1318.8±296.5 ng·h·mL-1，AUC0-∞為1400.6±287.9 ng·h·mL-1。SD大鼠尾靜脈注射給藥12 mg·kg-1WSJ-557后的的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為:Cmax為9.52±3.60μg·mL-

4、1;半衰期T1/2為3.76±2.05 h;AUC0-t為19.92±12.33μg·h·mL-1，AUC0-∞為21.63±12.30μg·h·mL-1。在口服灌胃和尾靜脈給予12mg·kg-1WSJ-557后，SD大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度為6.48％。2.在給大鼠口服灌胃給藥12mg·kg-1WSJ-557后，WSJ-557分布迅速且廣泛，其中含量最高的為胃、小腸和大腸，在其他組織中也有一定的分布，其中在腦、卵巢和睪丸中未檢測(cè)到藥物

5、。3.大鼠口服灌胃給藥12mg·kg-1WSJ-557后，大鼠尿液(0-72 h)、膽汁(0-24 h)、糞便(0-72 h)中WSJ-557的原型藥物回收量分別占給藥量的0.8008±0.3029％，0.3455±0.1988％和5.820±3.178％。
　　結(jié)論:1.口服給藥后WSJ-557的達(dá)峰時(shí)間Tmax為3.38±0.74 h說明該藥物在體內(nèi)吸收的速度較慢，同時(shí)半衰期T1/2為5.47±1.08 h也說明了該藥在體內(nèi)的

6、消除速率較慢。WSJ-557在SD大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度為6.48％，表明作為口服制劑WSJ-557在SD大鼠體內(nèi)不易被吸收，可以考慮在以后的研究中通過改變劑型來提高WSJ-557的生物利用度。2.口服藥物后藥物很快在胃內(nèi)被吸收，小腸為藥物吸收的主要部位。其中脂肪中的含量相對(duì)較高，可能是因?yàn)槠錁O性較小，故而與極性也較小的脂肪組織具有較大的親和力。腦中檢測(cè)不到濃度，提示該藥物可能不可透過血腦屏障。3.大鼠口服灌胃給藥12 mg·kg-1