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文檔簡介
1、根據(jù)WHO報道,全球每年約有800萬新增結(jié)核(TB)病例發(fā)生,至少有300萬人死于該病,約三分之一人口感染過結(jié)核分枝桿菌。近年來引起TB發(fā)病率上升的原因之一是大量耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn),特別是多重耐藥結(jié)核(MDR-TB,至少對兩種抗結(jié)核一線藥物異煙肼及利福平耐藥)令人警惕的增長,成為近年來控制結(jié)核病的巨大威脅,已經(jīng)引起世界各國的極度關(guān)注。目前,抗結(jié)核治療主要依靠WHO推薦DOTS方案,即INH、RIF、PZA和EMB4種藥聯(lián)合進行治療2個月,
2、再使用INH與RIF連續(xù)治療4個月。雖然DOTS對控制TB發(fā)揮了重要作用,但在一些有MDR-TB高發(fā)病率的地區(qū),DOTS并不能控制病情,且這一方法至少需要6個月的療程,較長的時間跨度很難使病人依從,并且成為抗藥結(jié)核菌株的來源,這對于全球現(xiàn)有的結(jié)核病防治規(guī)劃構(gòu)成嚴重的威脅。因此,迫切需要開發(fā)新型抗結(jié)核治療藥物來解決日益增多的耐多藥結(jié)核分枝桿菌問題。
本課題組基于化合物庫高通量篩選出的一種新型化合物S28,在體外抑菌試驗中取得
3、了明顯的抑菌效果,并可以有效地抑制臨床分離的耐藥菌株的生長,然而其可能的作用機制及靶標還不甚清楚。本研究利用雙向電泳技術(shù)2-DE結(jié)合基質(zhì)輔助激光解吸,電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF-MS),應(yīng)用比較蛋白質(zhì)組學(xué)的方法來研究S28對結(jié)核分枝桿菌H37Ra作用前后的蛋白表達差異,為進一步研究活性化合物的作用機制提供線索。通過采用雙向電泳技術(shù)比較分析活性化合物作用結(jié)核分枝桿菌H37Ra前后的全細胞蛋白表達差異,我們發(fā)現(xiàn)13個蛋白質(zhì)斑點
4、表達下調(diào),對其中6個改變明顯的蛋白質(zhì)斑點進行基質(zhì)輔助激光解吸,電離飛行時間質(zhì)譜分析,成功測定3個蛋白質(zhì)斑點。數(shù)據(jù)庫檢索分析確定這3個差異蛋白點分別為延長因子Tu、短鏈脫氫酶以及保守蛋白Rv2626c,是參與蛋白質(zhì)翻譯和氧化呼吸、能量代謝等生理過程的重要蛋白。實驗數(shù)據(jù)為進一步深入探索新型抗結(jié)核活性化合物的作用機制和可能的靶點提供研究基礎(chǔ)和方向。其中Rv2626c為低氧反應(yīng)蛋白家族成員(Hypoxia Response Protein Fa
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