造血干細胞移植后血小板減少相關機制及治療研究.pdf

1、目的:
　　造血干細胞移植是血液系統(tǒng)惡性腫瘤有效的治療手段，血小板減少是移植后常見的并發(fā)癥，國內(nèi)外報道發(fā)病率在8-37％，多項研究表明血小板減少是移植后患者重要預后影響因素，其具體發(fā)病機制尚未完全明了。我們研究異基因造血干細胞移植后患者血小板水平，探討移植后血小板減少的危險因素和預后影響。此外，我們分析移植后血小板減少患者巨核細胞多倍體分布、血漿血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平、抗c-Mpl自身抗體，以及血

2、小板、巨核細胞相關抗體的存在，探討移植后血小板減少發(fā)生的可能機制。目前造血干細胞移植后血小板減少的治療方法有限，治療效果常不理想。為提高造血干細胞移植患者預后，我們探索安全有效地治療造血干細胞移植后血小板減少的新方法。
　　方法:
　　1.2013年4月至2013年12月就診于蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科，行異基因造血干細胞移植后生存超過1月患者，總計239例全部納入研究。其中男141例，女98例，中位年齡32（3-58）歲。

3、按照造血干細胞移植后不同血小板水平，分為輕中重度血小板減少組及血小板正常組；按照移植后血小板重建方式的不同，分為血小板重建延遲（delay platelet recovery，DPR）、繼發(fā)性血小板減少（secondary failure of platelet recovery，SFPR）及造血重建良好組（good graft function，GGF）。分別觀察移植類型、單個核細胞（mononuclear cell，MNC）輸注量、

4、CD34+細胞輸注量、移植前疾病危險度、復發(fā)、ABO血型相合度、Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主?。╝cute graft-versus-host disease，aGVHD）、廣泛性慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease，cGVHD）、活動性感染、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）及T細胞亞群對移植后血小板恢復的影響，并

5、探究血小板水平與預后的相關性。
　　2.為研究移植后血小板減少的相關機制，收集蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科行異基因造血干細胞移植后合并血小板減少病例。研究納入標準為：造血干細胞移植后+60天后，血小板計數(shù)<60×109/L持續(xù)7天以上，且粒系及紅系重建良好?？傆?1例，其中男性17例，女性14例，中位年齡38（14-52）歲，并收集同期造血干細胞移植后血象重建良好患者27例及健康對照19例。采集患者血漿及骨髓標本，分別檢測骨髓巨核細

6、胞多倍體分布、血漿TPO水平、抗c-Mpl自身抗體、血小板相關抗體及骨髓巨核細胞相關抗體。
　　3.為探索安全有效地治療移植后血小板減少的新方法，13例造血干細胞移植后難治性血小板減少患者予地西他濱聯(lián)合TPO治療，觀察治療后血小板水平變化及其他安全性指標。療效評價：主要療效：治療前血小板<100×109/L，治療后血小板絕對值增加≥30×109/L，或治療前血小板依賴輸注患者，治療后血小板穩(wěn)定脫離輸注；次要療效：治療前血小板<10

7、0×109/L，治療后血小板絕對值增加在（10-30）×109/L之間；無療效：治療后依賴輸注或血小板絕對值增加<10×109/L。
　　結(jié)果:
　　1.造血干細胞移植后血小板減少危險因素及預后研究中，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD及活動性感染是重度血小板減少發(fā)生的獨立危險因素，血小板減少組患者廣泛性cGVHD發(fā)生率顯著高于血小板正常組患者，輕中度血小板減少組患者輸注CD34+細胞量少于血小板正常組，中度血小板減少組CMV拷貝數(shù)>7.6

8、×105患者比例顯著高于血小板正常組，移植前本病高危及移植后復發(fā)狀態(tài)的患者發(fā)生重度血小板減少機率顯著增加。此外，移植類型、ABO血型相和度、輸注MNC量、EBV感染率在各組中無明顯差異。移植后血小板減少組患者生存率顯著低于血小板正常組患者。
　?、?Ⅳ度aGVHD及活動性感染是SFPR的獨立危險因素，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD是DPR的獨立危險因素，DPR及SFPR組輸注CD34+細胞數(shù)顯著低于GGF組，SFPR組患者移植前本病高危的發(fā)生

9、率高于GGF組，復發(fā)患者合并DPR及SFPR較GGF增高，SFPR組CMV拷貝數(shù)>7.6×105患者比例高于GGF組。此外，各組間供受體ABO血型相和度、移植類型、EBV感染率、輸注MNC量、T細胞亞群均無明顯差異。DPR及SFPR組患者生存率顯著低于GGF組。
　　2.造血干細胞移植后血小板減少相關機制研究中，血小板減少組患者巨核細胞倍體分布較正常對照及重建正?；颊咦笠?，2倍體巨核細胞明顯增多，而8倍體及16倍體巨核細胞少于正常

10、對照。血漿血小板相關抗體水平檢測顯示血小板減少組與對照組無明顯差異，巨核相關抗體顯示血小板減少組顯著高于血小板正常組及健康對照。移植后血小板減少組血漿TPO水平較血小板正常組及健康對照顯著增高，各組患者抗c-Mpl自身抗體陽性率無明顯差異。
　　3.造血干細胞移植后難治性血小板減少治療研究中，研究對象12例達主要療效，1例達次要療效；治療有效率為100%，中位起效時間為22天，研究中未發(fā)現(xiàn)明顯藥物相關的不良反應。
　　結(jié)論:

11、
　　1.造血干細胞移植后血小板減少受多重因素影響，Ⅱ-Ⅳ度aGVHD及活動性感染是其獨立危險因素，此外，還與廣泛性cGVHD、移植前本病危險度、移植后復發(fā)狀態(tài)、輸注CD34+細胞數(shù)及CMV拷貝數(shù)明顯相關。血小板減少是移植后患者的不良預后因素。
　　2.造血干細胞移植后血小板減少的發(fā)生，存在巨核細胞增殖及成熟障礙，可能與體內(nèi)相關抗體介導的巨核細胞破壞增多有關。
　　3.地西他濱能有效治療造血干細胞移植后血小板減少，無明