造血干細(xì)胞移植后的感染

1、造血干細(xì)胞移植后的感染,北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍,,,,宿主免疫功能感 染,病原菌,抗菌藥物,,,,,,,HSCT宿主特點(diǎn),,大量免疫抑制的應(yīng)用 免疫功能尚未恢復(fù) 原發(fā)疾病及其治療 靜脈導(dǎo)管及高營(yíng)養(yǎng),北京大學(xué)血研所資料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT共162例患者移植后發(fā)生發(fā)熱，總發(fā)病率64.5%，累計(jì)發(fā)生322例次發(fā)熱中位時(shí)間為40（1～365）天，平均發(fā)熱持續(xù)時(shí)

2、間為8.4天。 其中感染性發(fā)熱為233例次，占72.4%，非感染性發(fā)熱89例次，占27.6%。,感染部位構(gòu)成,,HSCT患者感染的特點(diǎn),感染病原廣泛 臨床癥狀和體征方面常常不典型，需要與一些非感染性疾病相鑒別病原學(xué)檢查的陽(yáng)性率低往往疾病進(jìn)展迅速，常規(guī)治療效果差，病死率高,發(fā)熱對(duì)生存率的影響,251例患者中，26例在移植后1年內(nèi)死亡，死亡患者全部在移植后曾經(jīng)發(fā)生發(fā)熱無(wú)發(fā)熱組患者無(wú)1例死亡發(fā)熱組患者1年總體生存率為84%，

3、低于無(wú)發(fā)熱組的100%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000）,,,-15,+90,+60,+120,0,+30,,,,,,,CVC相關(guān)性感染,,,,G-桿菌,,,念珠菌或曲霉菌,,,,,單純皰疹,,,CMV,,,帶狀皰疹,,,,肺孢子蟲(chóng),to 12 mth,,,,特發(fā)性肺炎,,,移植后不同時(shí)期病原特點(diǎn),造血干細(xì)胞移植后的巨細(xì)胞病毒感染,概述CMV病的臨床表現(xiàn)CMV疾病的診斷CMV疾病的治療與預(yù)防,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,包膜糖蛋白,包膜雙層膜,雙股DNA240ka-pairs),20面體衣殼,,,,,,披膜,,潛伏性感染,增殖性感染 （無(wú)癥狀）,,CMV病,,免疫功能降低,免疫功能降低,,,,免疫功能正常,免疫功能正常,,幾乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131),

5、69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%,,CMV-DNA血漿CMV病 發(fā)病率 死亡比率,例數(shù)(%） 出現(xiàn)時(shí)間（天） 中位(范圍),,,LP Xu et al 2002,CMV病影響存活率 (1999.8-2001.7 n=131),移植后時(shí)間（天）,CMV病組(47.31%),無(wú)CMV病組(86.59%),累

6、積存活率,P=0.001,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV肺炎 CMV胃腸炎 CMV視網(wǎng)膜炎 CMV腦炎,CMV疾病的診斷,相應(yīng)的臨床癥狀病理/影象學(xué)病原學(xué)證據(jù)病毒培養(yǎng)抗體: IgG、IgM抗原血癥：PP65核酸測(cè)定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量或半定量,異基因HSCT后CMV腸炎的臨床分析,許蘭平等 中華內(nèi)科雜志

7、2001，40（8）：548,病理診斷 聯(lián)合治療6/6有效最早5天顯效，中位17天,巨細(xì)胞和包涵體,,異基因HSCT后CMV視網(wǎng)膜炎一例,路瑾 黃曉軍 陸道培中華血液學(xué)雜志 2003，24（6）：312,URD-BMT后IV-GVHD后發(fā)熱，視力進(jìn)行性下降血尿CMV多次陽(yáng)性黃斑水腫，視網(wǎng)膜片狀出血FOSCARNET有效,潛伏性感染者,增殖性感染 （無(wú)癥狀期）,,CMV病,,普遍預(yù)防,,,預(yù)防策略：普遍預(yù)防,,

8、CMV感染的預(yù)防,一般預(yù)防措施 陰性供者/陰性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜,藥物預(yù)防 普遍預(yù)防 搶先治療其他 病毒特異性CTL CMV疫苗,CMV感染的藥物預(yù)防,DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d定期檢測(cè)Pre-emptive therapy,北京大學(xué)血液病研究所,預(yù)防治療：DHPG v

9、s 空白對(duì)照,郭乃欖 等中華血液學(xué)雜志1999，20（8）,II期臨床： CMV感染：用藥預(yù)防組vs對(duì)照組 0/20 vs 5/20 P<0.05副作用：預(yù)防組 白細(xì)胞下降4/20, 血小板下降3/20, 同時(shí)下降2/20.,增殖性感染 （無(wú)癥狀期）,,CMV病,Pre-emptive therapy,LP Xu 2002,預(yù)防策略：搶先治療,,Days

10、 after transplantation,Accumulative incidence of CMV disease,血漿CMV-DNA陽(yáng)性患者 CMV 病的累積發(fā)生率,More than 2 times ( 47.25%),Once ( 31.26%),never ( 15.56%),Xu LP et al. 2002,P=0.01,搶先治療,檢測(cè)方法  定量檢測(cè)血漿CMV-DNA,每周1次, >6

11、X102為陽(yáng)性 DHPG or Foscarnet 至連續(xù)兩周病毒陰轉(zhuǎn),陰轉(zhuǎn)率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h,北京大學(xué)血液病研究所,搶先治療對(duì)CMV病發(fā)生率的影響（PV-PCR陽(yáng)組 n=89),CMV病的累積發(fā)生率,移植后時(shí)間（天）,治療后PV-PCR仍（+） (75%),PV-PCR陽(yáng)性未治療 (42.95%

12、),治療后PV-PCR轉(zhuǎn)（-） (30.65%),P=0.0009 (Breslow),LP Xu et al 2002,CMV病的治療,無(wú)對(duì)照研究，無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療程一般誘導(dǎo)3-4周，維持4周CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet其他： DHPG or Foscarnet耐藥： 二線(xiàn)治療：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量）,CMV 肺炎,誘導(dǎo)DHPG +foscarnet(

13、全量)至少2周, 癥狀改善或抗原陰轉(zhuǎn) IVIG 500mg/kg qodX2 周  維持DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 預(yù)防至 +90天   *當(dāng)兩種藥物都不能耐受全量時(shí)可聯(lián)合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC<2000

14、，檢測(cè)，G-CSF，仍下降，換藥 * G-CSF應(yīng)用 ANC<1500， foscarnet,MDACC,常規(guī)治療,起始治療: DHPG 5mg/kg q12h 2~3周維持治療: 每周用藥5天，2~3周或適當(dāng)延長(zhǎng)重癥患者同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用IVIG 10~20g/d 10-14d如果患者出現(xiàn)明顯血象下降或更昔洛維治療無(wú)效，可以換用foscarnet，劑量120~180mg/kg.d, 部分患者需要兩藥的聯(lián)合

15、治療,北京大學(xué)血液病研究所,IP以外的CMV感染 (eg. 消耗綜合征, 胃腸炎,腦炎),誘導(dǎo): DHPG or Foscarnet 至少 2周, 癥狀改善或抗原陰轉(zhuǎn) 維持： 3 周 DHPG 或 forscarnet, 然后用 DHPG預(yù)防至 +90天,MDACC,造血干細(xì)胞移植后的真菌感染,概述診斷標(biāo)準(zhǔn)治療及常用藥物典型病例,侵襲性真菌感染發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素,放化療導(dǎo)致的皮膚粘膜破壞靜脈

16、插管廣譜抗生素的長(zhǎng)期應(yīng)用遷延的粒細(xì)胞減少期受者血清學(xué)CMV（+）移植物抗宿主病應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素（>1mg/kg/d X 21d),HSCT后IFI的發(fā)生率,1,2,Pappas PG, Transnet, IDSA 2005,近兩年本所骨髓移植患者一般資料,移植總例數(shù)：230例患者性別：男149例、女81例平均年齡：32.91±11.17歲原發(fā)疾?。?CML 86例，ALL 57例

17、 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例,移植后患者侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì),真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 高危因素

18、 ＋ 臨床表現(xiàn) ＋ 影像學(xué)證據(jù) 真菌培養(yǎng)陽(yáng)性,,,高危因素＋臨床表現(xiàn)＋抗真菌治療有效,或,真菌感染總發(fā)病率： 15.7%,

19、侵襲性真菌感染發(fā)生率統(tǒng)計(jì),確診病例：36例可疑感染病例：11例,血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版),中國(guó)侵襲性真菌感染工作組,中華內(nèi)科雜志編委會(huì),IFI診斷的三個(gè)級(jí)別,IFIs診斷的確定性分級(jí)（宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)和微生物標(biāo)準(zhǔn)）：,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,曲霉 GM 抗原系列監(jiān)測(cè),

20、n = 362 高危粒缺病人Sandwich ELISA ≥ 2 times /w, 11.7% 陽(yáng)性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA敏感性89.7%特異性98.1%陽(yáng)性預(yù)測(cè)值PPV87.5%陰性預(yù)測(cè)值NPV98.4%,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,,(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn)),是酵母菌及絲狀真菌細(xì)

21、胞壁上的一種成分能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱(chēng)為G試驗(yàn)應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G試驗(yàn)結(jié)果陰性隱球菌、毛霉菌除外已在美國(guó)FDA以及一些歐洲國(guó)家得到批準(zhǔn),(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn)),沒(méi)有真菌感染的患者血液中也會(huì)出現(xiàn)β-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)

22、較晚,IFI治療的三個(gè)級(jí)別,確診后治療,預(yù)防治療,經(jīng)驗(yàn)性治療,臨床診斷治療/搶先治療,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根據(jù)臨床推斷菌種,膜功能（與細(xì)胞膜固醇結(jié)合）多烯類(lèi): Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)NystatinLiposomal nystatin,影響麥角固醇合成（與細(xì)胞色素P450酶有特異性）Fluconazole

23、Itraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole,,,,,細(xì)胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）Echinocandins:Caspofungin MicafunginAnidulafungin,核酸代謝5-fluorocytosine,Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified).,抗真菌藥物的靶向治療,

24、,常用抗真菌藥物的用法,氟康唑:400mg d1,以后200~400mg/d伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h, 以后200mg qd一般14天可以根據(jù)臨床情況調(diào)整，以后改為口服液序貫治療二性B（普通）: 每天0.5~1mg/kg，從小劑量開(kāi)始逐漸增加至足量，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的腎功能和血鉀水平,常用抗真菌藥物的用法,二性B 脂質(zhì)體: 可以用到3mg/kg，同樣需要從低劑量開(kāi)始伏立康唑: 6mg/kg q12h d1

25、，以后4mg/kg q12h維持,可以換用口服劑型卡泊芬凈: 70mg d1 ， 之后50mg qd米卡芬凈: 50~150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M, MDS-M6同胞HLA3/6相合異基因骨髓移植術(shù)＋12天植活+20天胸膜炎癥狀,雙肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治療,,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,,伊曲康唑療程：158天伊曲康唑劑量：0.2克/天,肺孢子蟲(chóng)病1例,男性

26、,淋巴瘤IV期母供髓＋44天發(fā)熱，體溫38oC,咳嗽，咳黃痰，呼吸困難,血氧分壓41mmHg 肺CT如下:,李 x x 肺 部 CT 表 現(xiàn),診斷為肺孢子菌肺炎 +44d 給予復(fù)方新諾明 4.0/日+46d 體溫降至37.8oC, 咳嗽，咳黃痰及呼吸困難減輕＋48d 體溫降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困難消失＋55d 血氧分壓123mmHg,李 x x 肺 部 CT

27、 表 現(xiàn),肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT+276d 無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,咳黃色痰,伴胸悶﹑呼吸困難呼吸頻率50次/分，血氧分壓：53.8mmHg2次痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)白色念珠菌靜點(diǎn)二性霉素B(總量近500mg)后,癥狀好轉(zhuǎn),呼吸困難消失，血氧分壓85mmHg,治療前+286d,治療后 +332d,手術(shù)干預(yù),急性咯血 為了獲得組織學(xué)診斷 預(yù)防已有血管累及的真菌病灶出血內(nèi)科治療病灶不吸收,患者一般資料,26/F

28、，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT+14d 白細(xì)胞植活103d, 發(fā)熱、咳嗽、咳痰，右側(cè)胸腰部疼痛 右肺中部濕羅音，呼吸音減弱, GM-,,+112d支氣管鏡檢查,保護(hù)性毛刷：糞腸球,+139d胸水穿刺、經(jīng)皮肺穿刺胸水結(jié)果：比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-）白細(xì)胞 43，總細(xì)胞 5100單核 90%，多核10%糖 8.33，ADA 7.9，各種培養(yǎng)均陰性

29、肺培養(yǎng)：大腸埃希氏菌 ESBL+病理：部分肺泡上皮增生，伴灶狀纖維素性壞 死、水腫，免疫組化：CMV（-），PAS（-)抗細(xì)菌治療+二性B經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療仍間斷發(fā)熱,+141d 病變進(jìn)展累及錐體,+186d 右下肺葉切除術(shù)，T7，8椎體部分切除，肋骨植入，鋼板固定術(shù),病理：肺組織出血，部分支氣管上皮組織增生，局部鱗狀上皮化生，管壁多量淋巴、中性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)組織細(xì)胞聚集，血管擴(kuò)張、淤血。散在灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，大片