造血干細(xì)胞移植后真菌感染的防治

1、造血干細(xì)胞移植后真菌感染的防治,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)血液學(xué)研究所 血液病醫(yī)院 馮四洲,Allo-HSCT后面臨的主要問題,GVHD感染 CMV(巨細(xì)胞) 侵襲性真菌感染 病原菌 發(fā)病高峰,真菌感染,致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子 菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分 支菌、孢子絲

2、菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌(呼吸道外界)、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。,念 珠 菌,新型隱球菌（墨汁染色，低倍鏡）,煙曲霉（SDA）,黃曲霉（頂囊球形，小梗雙層）,移植后早期真菌感染特點(diǎn),移植后1月內(nèi)為早期峰病原菌主要為念珠菌 抗菌素的應(yīng)用,粘膜的損傷,二線防御機(jī)能尚失, 粒細(xì)胞缺乏,靜脈插管,免疫抑制劑的應(yīng)用其次為曲霉菌,造血干細(xì)胞移植后晚期 真菌感染的原因,持續(xù)存在的cGVHD(慢性移

3、植物抗性組變)導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下調(diào)理功能降低網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能降低免疫球蛋白亞群缺乏,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,造血植入后宿主防御功能缺陷,移植后期真菌感染特點(diǎn),發(fā)生時(shí)間:移植后2-3月及以后病原菌 曲霉菌為主,念珠菌及其它霉菌危險(xiǎn)因素: GVHD, 皮質(zhì)激素 強(qiáng)烈預(yù)處理,移植前曲霉菌病 CMV感染, 移植物去T

4、細(xì)胞 臍帶血移植, 供受者HLA不匹配,近年真菌感染的變化趨勢,早期真菌感染減少 氟康唑預(yù)防,造血生長因子, allo-PBSCT 非清髓性預(yù)處理移植后期侵襲性真菌感染增加 替代供體增加, 周血移植增加 ,免疫抑制劑更強(qiáng)后期峰延遲,Seattle異基因移植與自體移植后侵襲性曲霉菌感染發(fā)生率 (CID 2002,34:909-916),非曲菌感染的變化趨勢 CID 2002,3

5、4:909-916,Seattle造血干細(xì)胞移植后曲霉菌感染種類(1993-1998) CID 2002,34:909-916,異基因移植曲霉菌感染危險(xiǎn)因素,移植物排斥PBSCT早期低，晚期高GVHD預(yù)防方案包含皮質(zhì)激素去除T細(xì)胞移植曾感染巨細(xì)胞病毒性疾病臍帶血移植(造血機(jī)制恢復(fù)慢),異基因移植曲霉菌感染危險(xiǎn)因素,高齡住非層流病房使用非過濾水系統(tǒng)無關(guān)供者移植或HLA不匹配移植嚴(yán)重GVHD，采用皮質(zhì)激素治療長期中性

6、粒細(xì)胞減少與缺乏,移植前侵襲性真菌感染對HSCT的影響B(tài)iology of Blood and Marrow Transplantation 2004;10:494-503,Seattle 資料 (1992-2001年)2319例移植患者;無IA史2274例45例移植前有IA史者13例移植后發(fā)生IA生存率: IA+/IA- 56%/77% (p=0.0001)100天TRM(死亡率)： IA+/IA- 38％／21％ (p

7、=0.0001)HSCT前抗真菌治療1月 4／6 VS 6／39 例發(fā)生IA p=0.001TBI/非TBI或非清髓 TRM 16／31 VS 2／14,移植前有無侵襲性曲霉菌病者移植后侵襲性曲霉菌發(fā)生率比較BBMT 2004;10:494,移植前侵襲性曲霉菌病對患者生存的影響B(tài)BMT 2004;10:494,移植前侵襲性曲霉菌病對患者移植相關(guān)死亡率的影響B(tài)BMT 2004;10:494,移植前抗真菌治療時(shí)間

8、對移植后侵襲性曲菌發(fā)生率的影響B(tài)BMT 2004;10:494,具IA史者移植預(yù)處理方案對IA發(fā)生率的影響,Allo-BMT后侵襲性真菌感染累積發(fā)生率(BMT 1997;19:801),侵襲性真菌感染發(fā)生率與GVHD嚴(yán)重程度相關(guān)性(BMT 1997;19:801),cGVHD嚴(yán)重性對晚期侵襲性真菌感染發(fā)生率的影響(BMT 1997;19:801),aGVHD的嚴(yán)重性與深部曲霉菌感染發(fā)生率的關(guān)系Blood 2002;100:4358,皮

9、質(zhì)激素的應(yīng)用劑量與發(fā)生深部曲霉菌感染的關(guān)系Blood 2002;100:4358,HSCT患者曲霉菌,接合菌,鐮刀霉菌,分支霉菌感染后1年生存率CID 2002,34:909,移植后侵襲性曲霉菌感染的生存率與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系(Blood 2002;100;4358),曲霉菌病死亡率 Clin Infect Dis 2001;32:358,曲霉菌不同感染部位死亡率Clin Infect Dis 2001; 32:358,治療,患病可能性

10、,,0,,,,,,,體溫 (C),,,,,,,,,,培養(yǎng),+,,,組織,+,,,,,,,,,,,,,,,,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,,,,1,10,中性粒細(xì)胞減少癥的患病時(shí)間,粒細(xì)胞,,,,經(jīng)驗(yàn)用藥,可能患病,預(yù)防用藥,未患病,針對治療,已患病,先發(fā)治療,高度可疑,治療策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,造血干細(xì)胞移植后感染的基本預(yù)防,靜脈插管,

11、尿道插管的避免防止醫(yī)護(hù)人員傳播致病菌無菌飲食內(nèi)源性致病菌的清除禁止鮮花與新鮮水果進(jìn)入患者房間無菌層流病房靜脈插管的護(hù)理,異基因BMT后氟康唑預(yù)防(n=134)與安慰劑組(n=131),隨機(jī)對照研究比較氟康唑與安慰劑對真菌感染預(yù)防作用(用至移植后30天)Curr Opin Infect Dis 2001；14:423,隨機(jī)對照研究比較氟康唑與安慰劑對真菌感染預(yù)防作用(用至移植后75天),異基因移植后伊曲康唑與 氟康唑隨機(jī)預(yù)防

12、真菌感染（Blood 2004;103：1527）,304例異基因造血干細(xì)胞移植患者Flu 400mg/d PO 或iv Itra溶液2.5mg/kg tid/d或200mg/div 用至移植后180d或GVHD 停止治療4周,異基因移植后伊曲康唑與 氟康唑隨機(jī)預(yù)防真菌感染（Blood 2004;103：1527）,侵襲性真菌感染發(fā)生率（Blood 2004;103：1527）,多中心隨機(jī)研究比較移植后氟康唑與伊曲康唑預(yù)防真菌感

13、染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,140例異基因移植患者隨機(jī)分組Itra 200mg iv Bid ╳ 2 ， 200mg iv qd 或口服液200mg BidFlu 400mg iv 或 PO qd研究終點(diǎn)至移植后100天,隨機(jī)研究比較移植后氟康唑與伊曲康唑預(yù)防真菌感染的作用Ann Inter Med 2003;138:705,比較所有患者侵襲性真菌感染發(fā)生率,侵襲性真菌感染診斷難點(diǎn),臨床和

14、X現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或治療藥物(免疫抑制劑、激素)等掩蓋疾病特點(diǎn)繼發(fā)性真菌病常呈雙重感染或復(fù)合菌感染普通痰標(biāo)本很難確定致病菌,急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn),起病初25-33％患者無癥狀 早期癥狀：干咳、發(fā)熱(用皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱)、 輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困 難、低氧血癥(彌漫病變者)胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化 特征性改變：以胸膜為基底的楔形

15、病變伴空洞 結(jié)節(jié)狀影 伴或不伴空洞，下葉彌 漫性炎癥影高分辨CT檢查對早期診斷重要肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈(halo sign)，此由水腫或出血圍繞缺血區(qū)形成肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū)，由組織梗死后收縮所致,,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-

16、10,侵襲性曲霉菌肺病CT影像改變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,Neutropenia,造血干細(xì)胞移植后曲霉菌感染,治療后,侵襲性肺曲霉病的 CT 表現(xiàn)光暈征（暈輪告示）,,異基因移植后晚期曲霉菌肺炎,念珠菌病的 CT 表現(xiàn)治療前后對比,肝臟CT,曲霉菌抗原檢測在侵襲性感染早期診斷中的應(yīng)用,,,0 5 10 15 20 25 30

17、 天,,半乳甘露聚糖抗原滴度,,,,,,,0.5?,1.0,侵襲性真菌感染治療難點(diǎn),可選擇藥物少，不良反應(yīng)相對多嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病,相當(dāng)多病人為終末期感染繼發(fā)性真菌病很難肯定原來細(xì)菌性感染是否控制和能否停用抗生素基礎(chǔ)疾病常常不能停用激素或免疫抑制劑真菌病合理抗真菌治療療程尚難確定,念珠菌血癥的死亡率,確診后48h內(nèi)治療,48h以后治療,International Journal of Antimicrobial Agent

18、s 2000;15: 83-90.,,患者存活率%,確診后治療,經(jīng)驗(yàn)性早期治療,念珠菌血癥經(jīng)驗(yàn)性早期治療臨床效果,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,,抗真菌藥物選擇,多烯類－兩性霉素B（普通與脂質(zhì)體）吡咯類藥物咪唑類三唑類棘白菌素類,白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉

19、毛霉根霉鐮刀霉,各種藥物的抗真菌譜比較,真菌 AMB FCZ ITZ VCZ PCZ RCZ CF MF AF,,,幾種常用抗真菌藥物活性比較,幾種常見抗真菌藥物活性比較,三種最常用抗真菌藥性能比較,兩性霉素B,抗菌譜廣幾乎對所有的真菌都有較強(qiáng)的抗菌作用適合于各種侵襲性真菌感染(土曲霉菌,葡萄牙念珠菌例外)療效與劑量相關(guān)腎毒性及其它輸注反應(yīng),脂型

20、兩性霉素B,二性霉素B脂質(zhì)體（L-AMB）二性霉素B膠狀分散體（ABCD)二性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物（ABLD ）,脂質(zhì)體兩性霉素B,兩性霉素B和脂質(zhì)體組成的復(fù)合體，雙層磷脂結(jié)構(gòu)包裹兩性霉素B殺菌機(jī)制與兩性霉素B相同毒副反應(yīng)較兩性霉素B小療效與兩性霉素B相當(dāng)療效與劑量相關(guān),脂型兩性霉素B的藥代參數(shù)CID 2002;35:896,氟胞嘧啶,作用機(jī)制:干擾真菌細(xì)胞核酸的合成抗菌譜:隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌及少數(shù)曲菌與兩性霉素

21、B聯(lián)合有協(xié)同作用蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng))單用本品極易引起耐藥性,兩種吡咯類的特點(diǎn)比較,伏立康唑,抑制真菌細(xì)胞膜中的14α－甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成適應(yīng)：侵襲性曲霉菌病與念珠菌病能透過血腦屏障不良反應(yīng)發(fā)生率15% (口服)，30% (靜滴) 不良反應(yīng):可逆性視覺障礙,棘白菌素類,,抗真菌作用： 對白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強(qiáng) 對曲菌屬、卡氏肺孢子蟲

22、具抑菌作用，實(shí)驗(yàn)感染中亦有效 對隱球菌屬、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌綱無效作用機(jī)制 為真菌細(xì)胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁 與其他抗真菌藥無交叉耐藥,卡泊芬凈,,適應(yīng)證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者 劑量：第一日70mg,此后每日50mg，靜滴1h ，療程1個(gè)月 每日最高劑量不超過100mg。不良反應(yīng)：發(fā)生率>1%者有發(fā)熱，頭痛，腹

23、痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等 實(shí)驗(yàn)檢查可有酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等,卡泊芬凈,,經(jīng)驗(yàn)性治療藥物－FDA批準(zhǔn),確診治療：根據(jù)病原菌用藥,隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)比較兩性霉素B及兩性霉素B膠狀分散體治療曲霉菌療效Clinical Infectious Diseases 2002; 35:359–66,隨機(jī)雙盲多中心試驗(yàn)比較膠狀分散體AmB(6mg/kg)與AmB(1-1.

24、5mg/Kg)治療174例侵襲性曲霉菌療效CID 2002; 35:359,脂型AmB(6mg/kg)與AmB(1-1.5mg/Kg)腎毒性比較 CID 2002; 35:359,AmB分散體(6mg/kg)與AmB(1-1.5mg/Kg)毒性比較 CID 2002; 35:359,隨機(jī)研究比較脂質(zhì)體AmB與AmB脂質(zhì)復(fù)合物CID2000;31:1155–63,輸注不良反應(yīng) CID2000;31:1155–63,不同劑型腎毒

25、性CID2000;31:1155–63,不同劑型療效CID2000;31:1155–63,多項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較AmB與脂型AmB作為一線治療侵襲性真菌感染的療效CID2002; 35:891–5,不同AmB治療真菌感染療效CID2003; 37:415–25,隨機(jī)比較研究脂質(zhì)體AmB與氟立康唑經(jīng)驗(yàn)性治療中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者NEJM2002;346,225,AmB應(yīng)用累積劑量與急性腎衰的關(guān)系 CID2001; 32:686–93,5

26、57,281,276,伊曲康唑,兩性霉素 B,,5,9,曲霉感染,2%,3%,,114,132,需要經(jīng)驗(yàn)治療比例,41%,48%,,18,23,死亡,6%,8%,Harrassou et al. Antimicrob Ag Chemother. 44. 2000 1887,,,伊曲康唑／兩性霉素Ｂ　預(yù)防治療研究,,98例血液病患者鋒克松治療安全性觀察,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院,患者特征,男53例,女45例, 中位年齡29（7－66）歲

27、。用藥劑量10－2590mg，用藥6(1-39)天,98例中短期內(nèi)中止治療5例,有5例患者只用藥一次3例因病情惡化，第二天死亡1例病情惡化，自動(dòng)要求出院終止治療。1例換藥,98例患者中考慮藥物ADR停藥13例,6例腎功能損害3例頑固性低鉀1例周身皮疹1例腹脹，惡心，嘔吐1例肝功能損害1例藥物熱,98例患者ADR分析,低血鉀（14例未監(jiān)測）52.38%：輕度(3.0-3.5 mmol/l) 21例。（25%）中度(2

28、.5 -3.0mmol/l) 19例。（22.62%）頑固性低鉀(2- 3 .0mmol/l時(shí)間較長) 4例(4.76%),其它副作用,腎損害（8例未測）6例。（6.67%）肝損害（8例未測） 10例。（11.1%）藥物熱 4例（4.08%）惡心，嘔吐 5例（5.10%）皮疹 3例(3.06%）,應(yīng)用鋒克松時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀,關(guān)于低血鉀：應(yīng)用鋒克松同時(shí)常規(guī)性補(bǔ)鉀（靜脈或口服），補(bǔ)鉀量1-4g/d。44例低血鉀病例中，

29、40例臨床表現(xiàn)較輕，加大補(bǔ)鉀劑量后，短期內(nèi)可以糾正。血鉀降低出現(xiàn)的時(shí)間為3-6天。,應(yīng)用鋒克松時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀,病例總結(jié)中發(fā)現(xiàn)：兩例患者在治療開始的前幾天內(nèi)，血鉀水平較高（大于4 mmol/l），雖持續(xù)常規(guī)補(bǔ)鉀（1.5g/d）， 7日后再測血鉀時(shí)，已分別降到2.77和2.55，后經(jīng)補(bǔ)鉀6g/d，3-4天后恢復(fù)正常。,應(yīng)用鋒克松時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)鉀,頑固性低血鉀患者，我院補(bǔ)鉀量（8-12g／d）, 適當(dāng)補(bǔ)充鎂離子血鉀水平在停止治療后逐漸恢復(fù)

30、正常,鋒克松與腎功能損害,關(guān)于腎功能損傷：6例腎功能損傷的病例中，2例與聯(lián)合用藥相關(guān)。1例聯(lián)合用藥環(huán)孢菌素A、去甲萬古霉素；1例聯(lián)合用藥依替米星均加重了發(fā)生腎功能損傷的機(jī)率和程度。另有2例治療前有血尿現(xiàn)象，接受治療后腎功能損傷加重,鋒克松用量超過1g臟器功能,本研究中只有3例總劑量達(dá)到1g以上：病例一用藥20天，總劑量 1.34g,無肝腎功損害。病例二用藥39天，總劑量1.1g，有轉(zhuǎn)氨酶升高（合用氟胞嘧啶），無腎功損害）。對鋒

31、克松大劑量應(yīng)用時(shí)的安全性評價(jià)，還需作進(jìn)一步觀察。,鋒克松用量超過1g臟器功能,1例累計(jì)治療劑量2.59G，用藥第29天CRE129umol/L，停藥處理。7天后恢復(fù)正常。,鋒克松與肝功能損害,肝功損害主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝治療或停藥后可恢復(fù)。其中1例7歲患者在6個(gè)月中，先后接受5個(gè)療程的治療（合計(jì)103天），累計(jì)劑量為2.99G，懷疑肝實(shí)質(zhì)損害，停藥后好轉(zhuǎn)。,鋒克松與其它副作用,胃腸道反應(yīng)較輕，如腹脹，惡心，嘔吐等經(jīng)用止吐藥可減

32、輕癥狀。皮疹反應(yīng)經(jīng)用地塞米松后癥狀可逐漸消除。輸液反應(yīng)發(fā)生率較低，有6例在輸注過程中發(fā)生發(fā)熱，頭痛等癥狀，暫時(shí)停止滴注，用解熱鎮(zhèn)痛藥后，癥狀消失，可繼續(xù)滴注。,鋒克松應(yīng)用體會(huì),兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）在本實(shí)驗(yàn)中顯示出：質(zhì)量穩(wěn)定可靠。ADR較少、較輕而且比較容易糾正。在血液病患者真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療中應(yīng)用是安全的。,鋒克松應(yīng)用體會(huì),補(bǔ)鉀與血鉀監(jiān)測： 及時(shí)足量的補(bǔ)鉀與定期的血鉀監(jiān)測相結(jié)合，減少治療疏漏。關(guān)注藥物相互作

33、用： 尤其是與腎毒性較大藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)著重考慮腎功能損傷的可能性。兩性霉素與吡咯類抗真菌藥物聯(lián)用有拮抗作用，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。,鋒克松應(yīng)用體會(huì),應(yīng)用劑量的調(diào)整： 我院應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體的治療劑量較?。?.5-1.0mg/kg)，若欲獲得較好的治療結(jié)果，應(yīng)考慮提高治療劑量。 資料顯示*：兩性霉素B脂質(zhì)體（0.5-5.0mg/kg)的給藥劑量是安全的。,*國外醫(yī)藥抗生素分冊 1999 1月 第20卷 第

34、1期 兩性霉素B的脂質(zhì)制劑,病例1,男，49歲，不典型慢粒，allo-BMT后移植后17天出現(xiàn)咳嗽，咯血，胸片球形病變鋒克松50mg/日,用藥20天后病灶明顯變小癥狀消失,病例2,男,28歲,急性白血病M5b骨髓抑制期出現(xiàn)高熱,廣譜抗菌素治療無效胸片示肺斑片狀炎性病變,鋒克松50mg/日× 7發(fā)熱退,停藥2d后又發(fā)熱，鋒克松50mg/日× 5停藥3天后再次發(fā)熱，鋒克松50mg/日×

35、; 7,病例3(中山大學(xué)腫瘤防治中心ICU),男,69歲,高血壓,橫結(jié)腸癌術(shù)后術(shù)后入ICU,胸片右下肺片狀影,低熱咳嗽,黃痰,右肺細(xì)濕啰音鋒克松6.5mg,13mg,30mg,6天共用272.5mg痊愈不良反應(yīng)無,病例4,男,78歲,右上肺鱗癌,右上肺葉切除術(shù)后雙肺濕啰音,胸片斑片狀陰影,低熱,培養(yǎng)痰白色念珠菌鋒克松7mg,15mg,35mg,最大量280mg/日用藥16天,總量1.7265g轉(zhuǎn)氨酶升高，BUN升高顯