線蟲中SKN-1的應(yīng)激反應(yīng)研究及涉及自我吞噬的新基因的篩選.pdf

1、線蟲中轉(zhuǎn)錄因子SKN-1既會增強(qiáng)氧化壓力抗性,又對延長壽命發(fā)揮了一定的作用。SKN-1通過上調(diào)與脫毒、清除體內(nèi)自由基以及其他氧化活性分子有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄水平,進(jìn)而去抵抗氧化壓力對細(xì)胞造成的損傷。SKN-1的這個(gè)典型的抗擊氧化壓力的反應(yīng)是進(jìn)化保守的。在本篇論文中我們揭示了SKN-1在維護(hù)細(xì)胞中的壓力防御中具有更廣泛和復(fù)雜的作用。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成或降解過程遭到破壞時(shí),SKN-1協(xié)調(diào)特異的保護(hù)機(jī)制去緩和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)不平衡的局面。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的翻譯起始或

2、者延伸過程被擾亂時(shí),SKN-1上調(diào)保護(hù)細(xì)胞的基因,進(jìn)而增加細(xì)胞自身的壓力抗性。當(dāng)?shù)鞍酌阁w基因的表達(dá)和活性受損時(shí),SKN-1激活多個(gè)蛋白酶體亞基的表達(dá)。此外,在正常狀態(tài)的腸組織中,SKN-1在維持泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasomesystem,UPS)活性中發(fā)揮了作用。當(dāng)?shù)鞍酌阁w的活性被抑制時(shí),SKN-1對線蟲的存活具有至關(guān)重要的作用。然而,在翻譯延伸被干擾的時(shí)候,SKN-1卻不會上調(diào)蛋白酶體基因的轉(zhuǎn)錄,相反,在

3、這個(gè)時(shí)候UPS的活性卻是降低的。這些結(jié)果揭示了UPS活性依賴于完整的翻譯延伸因子復(fù)合物。通過酵母中遺傳和生化的研究表明蛋白質(zhì)合成和降解是偶聯(lián)的過程。綜上所述,SKN-1在正常生理狀態(tài)或者UPS系統(tǒng)被干擾時(shí),在增加蛋白酶體表達(dá)和UPS活性中發(fā)揮了關(guān)鍵的組織特異性的作用,同時(shí),在蛋白質(zhì)合成被干擾的情況下,SKN-1可以協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)的維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的各種不同的信號通路。SKN-1介導(dǎo)的壓力反應(yīng)的特異性,連同明顯的協(xié)調(diào)UPS和翻譯延伸的功能一起,

4、都對壓力狀態(tài)下或者疾病環(huán)境中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持發(fā)揮了重要的作用。我們的數(shù)據(jù)揭示了SKN-1不僅可以通過增加壓力抗性來促進(jìn)生命的延長,還可能通過維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)來達(dá)到長壽的效果。
　　蛋白質(zhì)降解過程是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)質(zhì)量控制體系中的一個(gè)重要組成部分。在真核生物中,蛋白質(zhì)降解的兩條主要通路分別是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬。在饑餓等不利的生存條件下,自噬為細(xì)胞和生物體提供重建、再生和修復(fù)的原材料和能量,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體的存活。本文通過RNAi篩選