奧沙利鉑長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體的研究.pdf

1、腫瘤是目前威脅人類生命的惡性疾病，為了治療腫瘤人們采用了許多方法，其中藥物治療擁有不可取代的地位。臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物越來越多，但均存在不同程度的毒副作用，從而限制了其臨床應(yīng)用。奧沙利鉑是近幾年來臨床應(yīng)用較多的抗癌藥物，但也存在一些嚴(yán)重的毒副作用。脂質(zhì)體可以提高藥物療效、降低毒性、具有緩釋性及腫瘤靶向性，所以在抗腫瘤研究中備受關(guān)注。長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體是一種新型脂質(zhì)體，不僅可降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)對脂質(zhì)體的清除，延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間，而

2、且可以通過腫瘤局部加熱的方法，使藥物在加熱部位快速、大量釋放。本研究以奧沙利鉑(Oxaliplatin，Ox)為模型藥物，制備了長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體制劑，以提高藥物的治療作用，降低不良反應(yīng)。
　　 本研究采用薄膜分散法制備了奧沙利鉑長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體(oxaliplatinlong-circulating thermo-sensitive liposome，OLTL)，以粒徑和包封率為主要指標(biāo)，進(jìn)行處方工藝研究；對最優(yōu)處方進(jìn)行放大試驗

3、，確定了適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝；制備的OLTL平均粒徑為154.83±2.33nm，包封率大于90％。對OLTL的理化性質(zhì)進(jìn)行研究，考察了脂質(zhì)體的外觀性狀、粒徑、pH、體外釋藥特征及初步穩(wěn)定性等。采用透析法進(jìn)行熱敏釋藥考察，37℃條件下6h僅釋藥7％，42℃條件下釋藥達(dá)90％以上，OLTL具有良好的熱敏釋藥特性；OLTL用0.22μm濾膜過濾后穩(wěn)定性良好；用5％葡萄糖溶液稀釋OLTL，稀釋穩(wěn)定性；OLTL在4℃、-20℃條件下儲藏，穩(wěn)定性

4、良好。對OLTL進(jìn)行質(zhì)量控制初步研究，確定其含量及包封率測定方法，并經(jīng)方法學(xué)驗證，滿足藥典要求，最終擬定OLTL質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。采用免疫抑制法建立荷Lewis肺癌的小鼠腫瘤模型，考察OLTL的抑瘤作用；抑瘤試驗結(jié)果顯示，OLTL組的抑瘤率為70.79％，具有明顯的抑瘤效果。
　　 本研究所制備的OLTL具有良好的熱敏釋藥特性和穩(wěn)定性，制備工藝重現(xiàn)性好，可操作性強。建立了OLTL的含量及包封率測定方法，并進(jìn)行了方法學(xué)驗證，均符合要求