海藻生物活性物質(zhì)研究——1.天然海藻抗氧化劑吲哚噁唑生物堿martefragina衍生物的合成及其生物活性研究;2.麻痹性貝毒之膝溝藻毒素gonyautoxins的制備及其測(cè)定方法研究

1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文海藻生物活性物質(zhì)研究——1.天然海藻抗氧化劑-吲哚噁唑生物堿Martefragin A衍生物的合成及其生物活性研究;2.麻痹性貝毒之膝溝藻毒素Gonyautoxins的制備及其測(cè)定方法研究姓名：繆宇平申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：藥物化學(xué)指導(dǎo)教師：聞韌20030331此基礎(chǔ)上對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了初步的體外抗氧化活性篩選。由于癌癥、衰老退行性疾病等都與體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平密切相關(guān)，凼此我們委托國(guó)家新藥篩選中心對(duì)本文合成化合物

2、進(jìn)行了初步體外抑制單胺氧化酶活性和P 一3 8 8 小鼠白血病細(xì)胞株抗腫瘤活性篩選，并在這四個(gè)模型的篩選結(jié)果基礎(chǔ)上研究所合成化合物的生物活性。研究中發(fā)現(xiàn)吲哚嗯唑化合物墼，墨生在B 一胡蘿h 素模型中活性( I C 5 0O5 4 ，O4 5 m m o l ／m 1 ) 比陽(yáng)性對(duì)照物B H A ( I C s o O ．8 4 m m o l ／m 1 ) 強(qiáng)，在D P P H 模型中的活性( I c 5 02 ．5 8 ，3 ．8 6

3、 m m o l ／m I ) 比維生素E ( I C 5 0 1 2 ．5 6 m m o l ／m 1 ) 強(qiáng)，另外它們?cè)趩伟费趸改Ｐ椭斜憩F(xiàn)出了一定的抑制單胺氧化酶活性O(shè) c s o O ．1 8 ，0 ．1 9 n u n o l ／m 1 ) ，在P 一3 8 8 抗腫瘤模型中也表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性( 濃度為1 0 ’4 M 時(shí)抑制率為7 0 ．8 ％，6 4 ．2 ％) ，上述自由基清除活性與抗腫瘤、抑制單胺氧化酶活性間有

4、一定的平行性，有進(jìn)一步深入研究的價(jià)值。我們的工作為尋找預(yù)防和治療與氧自由基損傷有關(guān)的疾病如腫瘤、衰老退行性疾病等的新型抗氧化劑先導(dǎo)化合物打下基礎(chǔ)。麻痹性貝毒( P S P ) 是特異性鈉離子通道阻斷劑，毒性強(qiáng)烈，微量即可造成人類(lèi)中毒死亡，而且沒(méi)有解毒藥。當(dāng)它與鈉離子通道結(jié)合后，將會(huì)使神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生困難，對(duì)人的中樞與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻痹作用。P S P 具有增強(qiáng)麻醉效力、舒張血管、抗心率失常、鎮(zhèn)痛、解痙、止喘等作用，是良好的新藥研究先導(dǎo)化合

5、物。P S P 主要來(lái)源于有毒渦鞭毛藻，由于它結(jié)構(gòu)復(fù)雜人工合成至今沒(méi)有成功。而且，由于渦鞭毛藻是微細(xì)藻，很難通過(guò)野外采集的辦法大量得到。加入W I ' O 后，麻痹性貝毒的監(jiān)測(cè)已列為國(guó)內(nèi)食品安全監(jiān)測(cè)的常規(guī)項(xiàng)目，急需各種毒素標(biāo)準(zhǔn)品。由于國(guó)內(nèi)這方面的研究很少，到目前為止尚未見(jiàn)到麻痹性貝毒制備方面的文獻(xiàn)報(bào)道。麻痹性貝毒標(biāo)準(zhǔn)品基本上依賴(lài)進(jìn)口，而且很難獲得，因?yàn)樗拘詮?qiáng)烈可以作為生化武器，在國(guó)際上屬于管制品。論文第二部分研究麻痹性貝毒的制

6、備方法，一方面為國(guó)內(nèi)毒素測(cè)定提供標(biāo)準(zhǔn)品，另一方面為以后的毒素結(jié)構(gòu)改造做準(zhǔn)備。研究?jī)?nèi)容涉及毒藻的培養(yǎng)，毒素的分離純化和測(cè)定工作。本文通過(guò)人工培養(yǎng)微小亞力山大藻，取其酸酒精萃出物經(jīng)凝膠色譜分離得到麻痹性貝毒之膝溝藻毒索G T X ．1 ，G T X 一2 ，G T X 一3 ，G T X - 4 的混合物，此混合物再經(jīng)兩次離子交換色譜純化在國(guó)內(nèi)首次得到純的G T X 。4 、G T X 一1 、G T X ．3 、G T X 一2 。本文還