i期臨床人體耐受性試驗的設計與統(tǒng)計

1、,新藥I期臨床人體耐受性試驗鄭青山 孫瑞元 241001 安徽省藥物臨床評價中心 0553-5738350Email:editorys@mail.wh.ah.cnhttp://www.DrugChina.net,需做耐受性試驗的藥物類別,化學藥 注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥 注冊分類1-7的新藥 國內外均未上市 經(jīng)提取工藝 含毒性藥味,試驗程序,研究方案設計，記錄表編制，S

2、OP制定倫理委員會審定臨床研究方案和知情同意書研究人員培訓，I期病房的準備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選的受試者簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結報告,研究背景和目的,研究背景 藥學，藥理學，毒理學，同類藥有效性與安全性文獻，臨床試驗批件號研究目的 耐受性本質屬安全性試驗 為II期臨床提供劑量參考 不是有效性，但鼓勵無創(chuàng)測定藥效 鼓勵進行P

3、D-PK研究 重視申辦者意見：偏重有效性，還是安全性,納入標準,健康志愿者（必要時為輕型患者）年齡在 18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重在標準體重的±10%范圍心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍知情同意，志愿受試,標準體重查對表 身高 cm 標準體重 kg 體重范圍(?10%) 160 56.0 50.4 - 61.616

4、2 57.5 51.7 – 63.1164 58.8 52.9 – 64.7166 60.2 54.2 – 66.2168 61.6 55.4 – 67.8170 63.0

5、 56.7 – 69.3172 66.4 58.0 – 70.8174 65.8 59.2 – 72.4176 67.2 60.5 – 73.9178 68.6 61.7 – 75.5180

6、 70.0 63.0 – 77.0 標準體重kg = 0.7 ? (身高cm - 80 )也可按體重指數(shù)BMI，即BMI=體重kg/(身高m)2， 在20-27間,,,,排除標準,妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降

7、低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗）,終止試驗標準,劑量遞增過程中出現(xiàn)嚴重不良反應（影響正常工作，學習，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8 ）出現(xiàn)輕度不良反應抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應在達到最大劑量時，雖未出現(xiàn)不良反應，亦應終止試驗,受試者退出標準,受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者失訪,剔除標準,不符合納入標準

8、者符合排除標準者未藥用者無任何記錄者,單次給藥耐受性試驗設計,總數(shù) 20-40 人，每人每天只用1個劑量確定起始劑量和最大劑量在起始和最大劑量范圍內，預設6-8個劑量組試驗從低劑量組開始，用 2-4 人，接近預計的治療量后，每組 6-8 人第一個劑量組試驗完畢后，方可進行下一個劑量組試驗有時單次給藥量可在1日內分次給予（如滴鼻液無法大量用藥，服藥體積過大等）,單次給藥試驗起始劑量估計,有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻

9、），取其起始量1/2作為起始劑量有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量同類藥臨床有效量的1/10無參考時，根據(jù)臨床前動物試驗結果，推算起始量,由臨床前資料估算單次給藥起始劑量,Blach well法： 敏感動物 LD50的1/600 或最低有毒量的 1/60改良Blach well法 (考慮安全性)： 兩種動物急毒試驗

10、 LD50的1/600 及兩種動物長毒的有毒量的 1/60 以其中最低者為起始劑量Dollry法 (考慮有效性）： 最敏感動物最小有效量的 1/50-1/100改良Fibonacci法 (起始量較大，用于抗癌藥) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大動物最低毒

11、性劑量的 1/40-1/30,單次給藥最大劑量的估計,同一藥、同類藥，或結構相近的藥物的單次最大劑量動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的 1/10動物長期毒性試驗中最大耐受量的 1/5-1/2最大劑量范圍內應包括預期的有效劑量注意可操作性,單次給藥試驗遞增方案(爬坡試驗）(1) 費氏遞增法(改良 Fibonacci 法): 開始遞增快,以后按+1/3遞增,即 +100%,

12、 +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 遞增 I 期臨床研究的遞增方案----------------------------------------------------試驗次數(shù) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 費氏遞增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16

13、 21 28 38 501/1 遞增 1 2 4 8 16 32 64 1281/2 遞增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 871/3 遞增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24----------------------------------------------------(2)定比遞增法 +1/1危

14、險,+1/3太慢,+1/2也少用,舉例：某藥口服臨床前藥效及毒性結果 小鼠急性 LD50＝3000 mg/kg, LD10＝1900 mg/kg 最小有效量MED＝200 mg/kg 大鼠急性 LD50＝1000mg/kg 最小有效量MED＝100 mg/kg 長毒的最低有毒量＝360 mg/kg 家犬長毒試驗

15、中的最低有毒量＝180 mg/kg 長毒的最大耐受量＝ 60 mg/kg 同類藥物，人體治療量＝10mg/kg ＝ 600 mg,續(xù)前例：起始劑量估算（mg/kg） mg/kg　 Blach well Dollery Fibonacci 　 LD50 長毒有毒量 最小有效量 最低有毒量 小鼠 3000/60

16、0 　 200/100 1900/100　　　 ＝5.0 　 　 　 ＝2.0 　 ＝19大鼠 1000/600 360/60　 100/100 　　 　 ＝1.7 　 ＝6.0 = 1.0家犬 　　 180/60 180/40 ＝3.0

17、 ＝4.5人體 10/10 ＝1.0取最小值 1.7 　 1.0-2.0 4.5-19 起始量以Blach well法定為 1.7 mg/kg (9

18、6-102 mg/人),續(xù)舉例：最大劑量估算(mg/kg) mg/kg 最低中毒量 最大耐受量 臨床有效量 1/10 1/5-1/2家犬MTD 180/10＝18 60/5＝12人體MED 10取最大值 18 12 10 最大劑量定為18 mg/kg(1000 mg/

19、人) 比起始量1.7mg.kg大10倍,故遞增6-7次即可,續(xù)前例：試驗安排（爬坡試驗） 起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200遞增返回法 2人 2人 2人 2人2人 2人 / 第一輪 (輕1人) 第二輪 /

20、 / 4人 4人4人 1人 (輕1人重1人) 遞增返回法 第一輪 900 mg有一人重度反應,故不做1200 mg 用該量重復一人出現(xiàn)輕度反應.故第二輪用 330, 500,670 mg 組,各加做 4 人.本次試驗共 25人. 多次給藥試驗選第

21、4組進行，無反應再用第5組試驗，有反應則選第4組試驗,,,本例單次用藥各組遞增劑量示意圖,本例單次用藥各組遞增比例示意圖,多次給藥試驗設計,預做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的次大耐受量進行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應，則下降一個劑量進行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量進行一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：健康志愿者5-10天；如為輕型患者受試，

22、可按預期療程用藥。,續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定),觀察指標,人口學特征：性別，年齡，民族，身高，體重，職業(yè)重要生命體征：試驗前后不同時間點心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG。實驗室檢查：觀察試驗前后三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗其他檢查：觀察試驗前乙肝全項、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）依從性：按時按量用藥，未服其他藥物或食物不良反應：注意心理作用，防止暗示受試者觀察時間：至少用藥后24h，有不良反應觀察至消失,

23、耐受反應觀察表不適主訴 □無 □有用藥局部反應 □無 □有皮疹 □無 □有瘙癢 □無 □有鞏膜黃染 □無

24、 □有皮下出血 □無 □有 鼻衄 □無 □有鼻塞 □無 □有牙齦出血 □無 □有頭暈

25、 □無 □有心悸 □無 □有胸悶 □無 □有失眠 □無 □有…….（如填寫“有”，則需再記錄至不良事件表）,不良事件記錄開始日期| | | | |年| | |月|

26、 | |日結束日期| | | | |年| | |月| | |日嚴重程度：□ 輕度，□中度，□重度藥物關系：□肯定有關，□可能有關， □無法判定，□可能有關，□肯定無關多次用藥處理：□ 繼續(xù)用藥，□停用藥物結果：□恢復，□未恢復，□留后遺癥， □死亡，□不知道備注：,質量控制（各種SOP）,I期病房內搶救設備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護師、檢驗師、藥

27、師培訓標準餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運動，不出汗為宜實驗室：質控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄,統(tǒng)計學家的任務與分析方法,體重入組的隨機號統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構成比，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮設計與定量計算涉及：量效關系，LD10, ED50,

28、PD-PK統(tǒng)計表達（圖、表），統(tǒng)計軟件完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書,不良反應逐一分析詳表,試驗總結,Ⅰ期臨床試驗的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應的劑量發(fā)生不良反應的劑量發(fā)生中度不良反應的劑量不良反應分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結果應結合專業(yè)分析,討論,注意設計合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗反推I期用藥量安慰劑設置價值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反