肝內(nèi)膽汁淤積武漢

1、肝內(nèi)膽汁淤積,北京地壇醫(yī)院 郭利民,肝內(nèi)膽汁淤積,膽管系統(tǒng)的解剖膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn), 代謝, 排泄過程IHC 的發(fā)生機(jī)制IHC 的臨床特點(diǎn)IHC 的病因分型IHC 的治療腺苷蛋氨酸的地位,膽小管的組織解剖,,相鄰肝細(xì)胞膜形成由緊密連接, 橋粒組成的連接復(fù)合體, 封閉膽小管周圍的細(xì)胞間隙, 防止膽汁外溢Hering canal, 卵圓細(xì)胞, 膽管上皮細(xì)胞,相鄰肝細(xì)胞的質(zhì)膜面局部凹陷而成的微管道, ? 0.5 – 1 ?m肝細(xì)胞膽

2、小管面形成許多微絨毛, 突入管腔,基底 (肝竇面)膜,頂端 (毛細(xì)膽管面) 膜,側(cè)膜,肝細(xì)胞,膽汁,炎癥, 藥物酒精, 膽酸激素…PSC, PFICBRIC, ICP 囊性纖維化PBC膽石腫瘤,PFIC: 家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積; BRIC: 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積; ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積;,,,,,,,,,膽紅素的分類,非結(jié)合膽紅素血紅蛋白形成的游離膽紅素, 間接膽紅素脂溶性, 與白蛋白配位結(jié)合在血循環(huán)

3、中運(yùn)輸結(jié)合膽紅素膽紅素與葡萄糖醛酸基相結(jié)合形成, 直接膽紅素膽紅素葡萄糖醛酸脂, 約占膽紅素總量的 75%膽紅素雙醛糖酸脂, 占正常膽汁的 70%-80%膽紅素單醛糖酸脂, 占 20%-30%蛋白非結(jié)合型膽紅素未飽和白蛋白及葡萄糖醛酸結(jié)合的游離膽紅素,膽紅素高效液相色譜分析,?-組份膽紅素-非結(jié)合膽紅素?-組份膽紅素-即單葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素?-組份膽紅素-即雙葡萄糖醛酸結(jié)合膽紅素?-組份膽紅素結(jié)合型膽紅素和白蛋白

4、以共價鍵結(jié)合在血液中生成凡登白試驗直接反應(yīng)膽蛋白 - 與血清蛋白牢固結(jié)合, 不能被肝細(xì)胞攝取肝炎, 肝硬化, 膽汁淤積隨病情進(jìn)展逐漸增高 8-90%清除率低, 尿結(jié)合膽紅素消失, 血漿中仍可測出,血清蛋白配位結(jié)合點(diǎn)Ligand binding sites on Serum Albumin,Carter DC, Advances in Protein,Chemistry (45); 1994,肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn),膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

5、,血竇面胞膜Na+/K+ATP 酶 - 維持膜兩側(cè)電化學(xué)梯度Na+?；悄懰猁}復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (NTCP)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (OTAP) Na 無關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 有機(jī)陰離子, 膽汁酸和膽紅素有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵 (OCT 1)Na 相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 甘氨酸/牛磺酸結(jié)合膽汁酸,膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,毛細(xì)膽管面胞膜多重耐藥蛋白 (MDR) I 大分子疏水 (陽離子) 化合物多重耐藥蛋白 (MDR) III分泌磷脂酰膽堿多重耐藥相關(guān)蛋

6、白 (MRP)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 - 膽紅素-葡萄糖醛酸化合物小膽管膽鹽外運(yùn)泵 (BSEP)氯/碳酸氫鹽交換泵 (AE2),囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白 (CFTR),膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)3-?-羥類固醇脫氫酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜微粒體囊泡胞轉(zhuǎn)遠(yuǎn)端小膽管細(xì)胞陰離子交換泵 (AE2)Na+/H+交換; Na+/HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸膽 - 肝短路主動交換吸收熊去氧膽酸,膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 代謝,非結(jié)合膽紅素在肝血竇處脫蛋

7、白經(jīng) Disse 間隙到肝細(xì)胞的微突而被攝取進(jìn)入肝細(xì)胞后, 由胞質(zhì)載體蛋白 Y 和 Z 攜帶運(yùn)到光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的線粒體部分在微粒體內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化結(jié)合膽紅素經(jīng)高爾基復(fù)合體至毛細(xì)膽管微突,先天性膽紅素代謝異常,慢性非溶血性非結(jié)合型高膽紅素血癥 UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏/缺陷Gilbert‘s 綜合征 (家族性溶血性黃疸)Crigier-Najjar 綜合征 I 型Crigier-Najjar 綜合征 II

8、型遺傳性結(jié)合型高膽紅素血癥 結(jié)合膽紅素排泌功能障礙Dubin-Johnson 綜合征 (膜載體, 微絨毛)Rotor‘s 綜合征 (載體蛋白),慢性非溶血性非結(jié)合型高膽紅素血癥,*mg/dl; ?溴磺酞鈉,遺傳性結(jié)合型高膽紅素血癥,*mg/dl; ?溴磺酞鈉; 糞卟啉?總量80%,排泌功能膽小管內(nèi)膽汁流速減慢甚而停滯臨床生化應(yīng)由膽汁排泄的物質(zhì)排出受阻膽鹽, 膽紅素, 膽小管酶等在血液中積聚形態(tài)學(xué)肝細(xì)胞和膽管內(nèi)膽汁

9、積聚,,膽汁淤積 (Cholestasis) 定義,Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and Billary System. 9th Edit,1993,肝外膽汁郁積以肝臟外機(jī)械性梗阻為特征的膽汁流動障礙肝內(nèi)膽汁郁積參與肝內(nèi)膽汁形成和分泌的單位肝細(xì)胞, 膽小管形態(tài)和功能完整性受到破壞長期肝外膽汁郁積, 梗阻未能解除,膽汁郁積 (IHC) 的分類,膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,Be 07-

10、06,,陰離子交換泵,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽,Na+-?；悄懰猁}復(fù)合轉(zhuǎn)運(yùn)泵,小膽管膽鹽外運(yùn)泵,,,,,囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白,,有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵 (OCT 1),P 型 ATP 酶 (FIC1); 小膽管膽鹽外運(yùn)泵 (BSEP),肝內(nèi)膽汁淤積 (IHC) 的機(jī)制,肝細(xì)胞膜質(zhì)膜脂類改變膜流動性降低膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)障礙Na+/K+ATP 酶/其他載體抑制細(xì)胞骨架破壞微管, 微絲, 連接系統(tǒng),,,,質(zhì)膜流動性取決于膜上磷脂/膽固醇之

11、比, 及磷脂動態(tài)流動;磷脂自膜內(nèi)至膜外的流動變化取決于磷脂甲基化的程度,質(zhì)膜流動性,(< 80% : 20%),,Na+/K+ATP 酶活性下降,,,,,,微管破壞,微絲破壞,連接系統(tǒng)受損,肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn),膽小管收縮力膽汁流速,膽管與血竇之間連通,細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)受損,,,肝功生化指標(biāo)特征,膽汁淤積TBIL, DBIL均增高DBIL/TBIL > 60%TBA 增高ALP 及γ-GT 增高肝細(xì)胞損傷ALT 及 A

12、ST 均增高AST > ALT,肝細(xì)胞損傷與毛細(xì)膽管損傷,多能祖細(xì)胞,肝細(xì)胞,膽小管細(xì)胞,表面抗原類型不同,,,,,肝炎病毒,免疫反應(yīng),肝細(xì)胞損傷與毛細(xì)膽管損傷,AST / ALP > 5肝細(xì)胞損傷為主AST / ALP < 2毛細(xì)膽管損傷為主2 < AST / ALP < 5肝細(xì)胞-毛細(xì)膽管混合性損傷,淤膽型肝炎的臨床特征,酶疸分離TBIL 顯著增高, 常 > 171 ?mol/LA

13、LT, AST 增高幅度相對較小ALT, AST 峰值下降時, TBIL持續(xù)上升黃疸程度與癥狀分離無肝性腦病黃疸達(dá)高峰時, 消化道癥狀緩解黃疸程度與 PT 分離PTA > 40%,與重型肝炎的鑒別,Vit K 依賴性凝血因子生成減少嚴(yán)重消化道癥狀, 導(dǎo)致 Vit K 攝入不足長期瘀膽, 膽汁向腸內(nèi)排泌障礙引起脂溶性Vit K 吸收不良Vit K 糾正試驗予以確認(rèn)注射單劑維生素 K1 10 mg, 24 h后,

14、PTA 上升 30% 以上連續(xù)注射 3 d 后PTA恢復(fù)正常,凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝細(xì)胞內(nèi)合成, 需由維生素K參與, 通過細(xì)胞膜釋放至細(xì)胞外故當(dāng) Vit K缺乏時, 將影響依賴維生素K凝血因子的生成,長期淤膽的潛在危害,細(xì)胞變性壞死潛在的肝細(xì)胞毒性-肝細(xì)胞凋亡和壞死局部炎癥反應(yīng), 門脈及其周圍纖維化細(xì)胞免疫性損傷調(diào)控 MHC-1 在肝細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)抑制肝細(xì)胞再生潛在性腎小管損害作用“黃疸腎”,

15、不同于肝腎綜合癥,MHC-1: 主要組織相容性抗原復(fù)合體 I,IHC 的常見病因,病毒性肝炎淤膽型急性/慢性淤膽型肝炎 重型肝炎, 肝衰竭藥物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黃疸,淤膽型肝炎Cholestatic hepatitis,以 IHC 為主要表現(xiàn)的病毒性肝炎又稱 “毛細(xì)膽管型肝炎”可發(fā)生于病毒性肝炎的急性期或慢性期發(fā)生率約占病毒性肝炎的 3%病程長, 恢復(fù)慢一般病程 3-4 個月

16、個別可遷延半年以上,淤膽型肝炎,急性淤膽型HBV 約占 36.5%HAV 的發(fā)生率為 2.7-4.59%HEV的發(fā)生率為 0.19-20% 慢性淤膽型慢性肝炎中發(fā)生率約 32％肝硬化中的發(fā)生率約 43％HBV 占 80-87％, HCV 占 6％HBV + HCV 占10.8-15％,淤膽型肝炎臨床特點(diǎn),重度黃疸高膽紅素血癥全身消化道癥狀相對較輕黃疸達(dá)高峰時, 消化道癥狀緩解肝臟輕度腫大, 很少其它特征不同于

17、慢性阻塞性黃疸與血清轉(zhuǎn)氨酶增高不成比例無高活動性病變PT 無明顯延長重度黃疸, 非重度肝炎,病毒性肝炎淤膽型的治療,抗炎保肝退黃治療皮質(zhì)激素腺苷蛋氨酸中藥制劑人工肝血液凈化,腺苷蛋氨酸治療急性黃疸性肝炎,,前瞻性, 隨機(jī), 多中心 (25) 對照試驗,STB, SCB, ALT 平均值及 STB, SCB 正?；蚪档?50% 的比率均優(yōu)于對照組水平,腺苷蛋氨酸治療慢性黃疸性肝炎,,前瞻性, 隨機(jī), 開放, 多中心 (28

18、) 對照試驗,STB, SCB 平均值及 STB, SCB 正常或降低 50% 的比率均顯著優(yōu)于對照組水平,茵梔黃腺苷蛋氨酸,治療后血清總膽紅素 (STB), 結(jié)合膽紅素 (SCB) 均值明顯優(yōu)于對照組組間比較, P<0.01,,,,,,,,,腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎的退黃療效,,,，,,,,,治療期間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT), 冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 降幅均以腺苷蛋氨酸治療組明顯高于對照組 (組間比較 P<0.05,

19、P<0.01),腺苷蛋氨酸治療慢性肝炎的降酶療效,茵梔黃腺苷蛋氨酸,腺苷蛋氨酸治療組治療后血清總膽紅素(STB),結(jié)合膽紅素(SCB)均值明顯優(yōu)于對照組 (組間比較P2019年5月第17卷第2期,,,，,思美泰與苦黃治療黃疸型病毒性肝炎的療效觀察,茵梔黃腺苷蛋氨酸,,腺苷蛋氨酸治療組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)降幅均以顯著高于苦黃對照組 (組間比較 P<0.05),,思美泰與苦黃治療黃疸型病毒性肝

20、炎的療效觀察,臨床病例 1.,男性, 48歲, 糖尿病史 3 年, 乏力, 納差, 尿黃 1 周ALT > 1000 U/L, TBil > 205 ?mol/LCORE (+), 抗HBe (+), 抗HEV (+)B超: 肝彌漫性病變, 膽汁淤積, 脾稍大PTA 33.3%, 44.3%, 1周后 92.8%血糖持續(xù) > 6.5 mmol/L常規(guī)抗炎退黃治療第 2 周 Dexamthason 短程沖擊

21、 3 天第 7 周思美泰 2.0 g 序貫治療 4 周,病例 1.實(shí)驗室肝功檢查,臨床病例 2.,男性, 57歲, 糖尿病史 10 年, 乏力, 納差, 尿黃 5 天門診 ALT > 1000 U/L, TBil 205 ?mol/L抗 HEV (+)B超: 肝彌漫性病變, 膽汁淤積血糖持續(xù) > 9mmol/L常規(guī)抗炎退黃治療第 2 周思美泰 2.0g 序貫治療,病例 2.實(shí)驗室肝功檢查,病例 1. 2. 血清

22、膽紅素變化,內(nèi)科綜合治療,支持治療通過靜脈補(bǔ)給肝臟代謝的基質(zhì)FFP, 凝血因子不做預(yù)防性補(bǔ)給改善代謝, 減輕肝細(xì)胞損傷還原型谷胱甘肽 (GSH), N-乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸 (SAMe) 抗炎, 免疫調(diào)節(jié)治療皮質(zhì)激素, 甘草甜素類胸腺素類,腺苷蛋氨酸代謝流程圖,內(nèi)源性氨基酸,普遍存在于機(jī)體所有組織, 生物活性僅次于ATP, 在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 ATP 合成, 參與兩大重要生化反應(yīng) - 轉(zhuǎn)甲基和

23、轉(zhuǎn)硫基,,,,病毒性肝炎的激素治療,抑制免疫性損傷, 控制炎癥不利于抑制病毒復(fù)制; 各種不良反應(yīng)適應(yīng)癥急性重型肝炎早, 中期合并腦水腫, 合并甲亢淤膽型肝炎建議用法中等劑量短程沖擊,臨床病例 5.,患者, 男性, 32慢性活動型乙型病毒性肝炎 (重度)89.06.12 入院 - 07.24 死亡06.14 - 07.21 共應(yīng)用 Dexamethason 104 mg06.27 WBC 13700/mm3, 07.

24、18 WBC 16000/mm3, N 均>90%07.09 持續(xù)發(fā)熱07.12 X 線胸片發(fā)現(xiàn)病灶, 07.14 出現(xiàn)咳嗽等癥狀,,,,,X 線胸片 - 腫瘤 ？,實(shí)驗室肝功檢查,ALT(U/L),TBIL(mg%),Alb(mg%),PTA(%),6.14 – Dexamethason 102 mg – 7.21,6.12,7.25,,,皮質(zhì)激素應(yīng)用示意圖,青霉素,先鋒必,氨芐,頭孢他定,丁胺卡那,鄰氯,痰培養(yǎng)綠膿,

25、疑似酵母菌左頸部包塊,X線胸片有表現(xiàn),低血壓, 腎衰,左下肢病變,7.09,7.12,尸解病理檢查結(jié)果,大體左肺尖和中部分別見 4?4?7 cm 大小包塊, 肺底見3?5?5 cm包塊右肺尖和中部分別見 4?5?7 cm 的包塊肺膜下見有栗子大小包塊包塊內(nèi)充滿黃褐色粘稠膿性液肝表面布滿米粒大小顆粒,尸解病理檢查結(jié)果,鏡下肺膜部分破壞肺泡及肺泡壁大部分?jǐn)嗔衙撀? 大量壞死組織填充支氣管上皮變性壞死脫落, 腔內(nèi)充滿壞死組織

26、肺內(nèi)小血管破壞, 局部出血壞死組織內(nèi), 血管周圍及肺膜下可見大量曲霉菌, 菌絲細(xì)長, 有分隔, 呈 45°角分支, 嗜堿性肝細(xì)胞呈橋狀和亞大塊壞死, 淤膽和膽栓形成,臨床病例 6.,患者, 男性, 28 急性病毒性肝炎, 甲型95.11.23 入院 - 96.01.26 死亡12.07 因淤膽 Dex 5 mg+ 5 mg qod?312.14 Dex 2 mg qod?3, 12.20 Dex 10 mg qd

27、?312.23 Dex 5 mg qod?3, 12.27 Dex 2 mg qod?301.05 出現(xiàn)咳嗽, 少痰, 01.17 開始持續(xù)發(fā)熱01.20 WBC 15100/mm3, N 90%01.23 X 線雙肺彌漫性片狀棉絮狀影,實(shí)驗室肝功檢查,ALT(U/L),TBIL(mg%),Alb(mg%),PTA(%),12.7 –– 12.31,11.13,1.26,,,皮質(zhì)激素應(yīng)用示意圖,Dexamethason 77

28、mg,青霉素,頭孢米諾鈉,環(huán)丙沙星,先鋒IV,氟康唑,甲類鏈球菌金葡菌,甲類鏈球菌金葡菌,陽性球菌,尿疑似酵母菌,X線胸片,1.17,藥物性肝病Drug induced liver disease,在治療劑量藥物應(yīng)用過程中, 由于其毒性或過敏反應(yīng)所致的肝臟損害全球藥物性肝病的總發(fā)生率為 3-9%約占急性或暴發(fā)性肝功能衰竭的 20%藥物導(dǎo)致肝損害的因素藥物對肝臟的毒性機(jī)體對藥物的反應(yīng),,藥物性肝損害機(jī)制,可預(yù)測與不可預(yù)測性主

29、要是藥物的直接毒性作用所致, 較少發(fā)生大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測性代謝異常代謝特異質(zhì) (metabolic idiosyncrasy), 與個體的細(xì)胞色素 P 450 遺傳多態(tài)性密切相關(guān)過敏反應(yīng)過敏特異體質(zhì) (hypersensitive idiosyncrasy),肝臟與藥物代謝,肝毒性機(jī)制,藥物,毒性代謝物,與大分子共價結(jié)合,肝細(xì)胞損傷和壞死,被GSH滅活,補(bǔ)充腺苷蛋氨酸Ⅱ相反應(yīng),,,,P450I 相反應(yīng),,,,,,

30、藥物性肝損害類型,,,藥物性肝炎的臨床表現(xiàn),淤膽型/混合型黃疸往往為首發(fā)癥狀, 病程中存在 IHC有者呈一過性, 有者為進(jìn)行性黃疸不同程度的肝臟腫大, 肝區(qū)疼痛相對較輕急性/亞急性肝衰竭嚴(yán)重者有出血傾向和肝性腦病, 酷似重型病毒性肝炎, 短期內(nèi)死于肝衰竭,,藥物性肝炎的診斷,明確的藥物接觸史藥物接觸史相一致的潛伏期免疫特異質(zhì)者多為 1-5 周代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周, 數(shù)月, 長則 > 1 年排除肝損害或肝功能異常

31、的其他原因肝活檢組織病理學(xué)檢查可確診,我院近年藥物/中毒性肝炎,藥物性中藥: 牛皮癬, 白癜風(fēng), 甲亢, 減肥藥…醋氨酚抗癆藥: 異煙肼 + 利福平中毒性有機(jī)溶劑毒蕈動物膽,：,藥物過敏性肝炎參考指標(biāo),用藥后 1-4 周出現(xiàn)肝功能損害征象發(fā)熱, 皮疹, 瘙癢和黃疸全身乏力, 肝區(qū)痛等相對較輕嗜酸性粒細(xì)胞上升 (>6%), 或有血白細(xì)胞增加停藥后, 血清 ALT 應(yīng)為 8 d 后開始逐步下降, 并于 30 d

32、 內(nèi)不再上升激發(fā)試驗陽性, 再次使用該藥可出現(xiàn)類似癥狀,藥物/中毒性肝炎病因及特異性治療,藥物肝炎, 立即停用一切相關(guān)藥物對乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸 (NAC)口服首劑 140 mg/kg, 70 mg/kg×17, q4h5%GS 液靜脈點(diǎn)滴, 最初 15 min 150 mg/kg , 以后 4 h 40 mg/kg, 最后 16 h 內(nèi) 100 mg/kg毒蕈中毒青霉素 G 30-100 萬U/kg 靜脈

33、點(diǎn)滴水飛薊素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或靜點(diǎn),藥物/中毒性肝炎的治療,人工肝血液凈化清除導(dǎo)致肝損害的病因物質(zhì)清除肝功障礙所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物無低凝血癥, 血漿灌流, 白蛋白透析…低凝血癥, 血漿置換, 血漿濾過透…內(nèi)科藥物治療抗炎和保護(hù)修復(fù)肝細(xì)胞膜藥物補(bǔ)充外源性 GSH 減輕肝毒性肝內(nèi)膽汁郁積者宜采用腺苷蛋氨酸,思美泰對中毒性 IHC 和肝損傷的作用,思美泰®預(yù)防和治療藥物性肝損害多中心對照研

34、究,腎移植術(shù)后采用三聯(lián)免疫抑制劑治療上海長征醫(yī)院, 北京友誼醫(yī)院, 北京朝陽醫(yī)院, 廣州南方醫(yī)院, 2019 年 6 月- 12 月,思美泰預(yù)防組的療效,*,*,,* P<0.01,思美泰治療組的療效,,思美泰治療精神藥物性肝損傷,?-GT (?/l),1418 例使用精神藥物和抗驚厥藥后血清?-GT 升高的患者口服腺苷蛋氨酸的療效研究,,酒精性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),有長期飲酒史, 一般超過 5 年折合酒精量男性≥40g/d,

35、女性≥20g/d; 或 2 周內(nèi)有大量飲酒史, 折合酒精量>80g/d但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性可無癥狀, 或有右上腹脹痛, 食欲不振, 乏力, 體重減輕, 黃疸等隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST, ALT, GGT, TBIL, PT 和 MCV 等指標(biāo)升高禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降, 通常 4 周內(nèi)基本恢復(fù)正常AST/ALT > 2, 有助于診斷肝臟 B

36、 超或 CT 檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染, 藥物和中毒性肝損傷等,酒精量換算公式為: g = 飲酒量 (ml)×酒精含量 (%)×0.8;符合第 1, 2, 3 項和 5 項或第 1, 2, 4 項和 5 項可診斷酒精性肝病; 僅符合第1, 2 項和 5 項可疑診酒精性肝病,酒精性肝病的臨床分型,輕癥酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎重癥酒精性肝炎酒精性肝纖維化酒精性肝硬化,酒精性肝病臨床分型,輕癥

37、酒精性肝病肝臟生物化學(xué), 影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正?；蜉p微異常酒精性脂肪肝影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn), 血清 ALT、AST 可輕微異常酒精性肝炎血清 ALT, AST 或 GGT 升高, 可有血清 TBil 增高重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中, 合并肝昏迷, 肺炎, 急性腎功能衰竭, 上消化道出血, 可伴有內(nèi)毒素血癥,酒精性肝病臨床分型診斷,酒精性肝纖維化癥狀及影像學(xué)無特殊未做病理檢查時, 應(yīng)結(jié)合下列指標(biāo)飲酒史

38、血清纖維化標(biāo)志物GGT, AST/ALT膽固醇, 載脂蛋白-A1, TBil?2 巨球蛋白, 轉(zhuǎn)鐵蛋白, 穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗這些指標(biāo)并非十分敏感, 應(yīng)聯(lián)合檢測酒精性肝硬化有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變,酒精性肝損害的機(jī)制,直接損傷酒精對肝細(xì)胞的作用間接損傷內(nèi)毒素-細(xì)胞因子激活免疫介導(dǎo)機(jī)制纖維生成乙醛加合物免疫性損傷乙醛與蛋白雜合形成具有免疫源性的, 是強(qiáng)有力的致敏原,酒精性肝損害的機(jī)制,乙醇-乙醛

39、-乙酸過程消耗輔酶 I (NAD)NADH 增高, 肝細(xì)胞對脂肪酸氧化能力降低, 引起肝內(nèi)脂肪堆積, 促進(jìn)肝內(nèi)脂肪變及膠原形成氧自由基損傷酒精在肝內(nèi)細(xì)胞微粒體氧化過程中產(chǎn)生自由基, 損傷胞膜系統(tǒng)乙醛的毒性作用具有強(qiáng)烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及毒性，破壞肝細(xì)胞胞膜及骨架營養(yǎng)缺乏肝內(nèi)氨基酸及酶類減少, 促進(jìn)酒精的毒性,藥物治療酒精性肝硬化,非隨機(jī)對照試驗, Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2019;38:S

40、2-13,思美泰治療酒精性肝病,降低肝臟和血液中乙醇濃度減輕酗酒患者酒精依賴癥狀和抑郁癥狀恢復(fù)肝臟谷胱甘肽含量減輕肝損傷降低肝損傷生化參數(shù)有效降低酗酒患者血清 ?-GT 水平預(yù)防肝纖維化延遲酒精性肝硬化進(jìn)展至移肝移植,123 例酒精性肝硬化的一項隨機(jī)雙盲, 安慰劑對照隨訪兩年的臨床試驗(口服腺苷蛋氨酸 1200 mg/天)顯示: 生存率與肝移植率 P=0.025. Jose M.Mato Journal of Hepat

41、ology 2019; 30;1081-1089,安慰劑組,腺苷蛋氨酸組,腺苷蛋氨酸治療 AC,死亡或肝移植,,,腺苷蛋氨酸治療組兩年生存曲線顯著優(yōu)于安慰劑,Kaplan & Meier 生存率分析,P=0.046,妊娠期黃疸,,病毒性肝炎41 %,妊娠肝內(nèi)膽汁淤積21 %,妊娠劇吐 5 %,膽管梗阻(膽石癥)6 %,其他*21 %,妊娠急性脂肪肝0.01 %,“黃疸 in gravitate“,*Drugs,

42、AIH, PBC, PSC, Wilson‘s disease, Budd-Chiari-S., Dubin-Johnson-S. etc. Haemmerli. Acta Med Scand 1966;179 (Suppl.): 444,妊娠高血壓綜合征(前兆)子癇6 %,Help 綜合征0.5%,妊娠肝內(nèi)膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn),妊娠第 2 和 3 期的瘙癢空腹血清 TBA > 10 mmol/L臨床和生化指標(biāo)異常ALT

43、, TBIL 在分娩后 2 周內(nèi)正常再次妊娠可出現(xiàn)同樣的表現(xiàn)無必要進(jìn)行肝活檢,雌激素所致膽汁淤積的機(jī)理,,OTAP: 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽; BSEP: 小膽管膽鹽外運(yùn)泵; 多重耐藥蛋白 (MDR) III – 分泌磷脂Stieger et al. Gastroenterology 2000;118:422; Huang et al., Hepatology 2000;32:66 ; Debry et al. J Biol Che

44、m 2019;272:1026,反式抑制 BSEP,順式抑制 MDR3,妊娠肝內(nèi)膽汁淤積治療策略,SDFA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥: 肝硬化前及肝硬化的肝內(nèi)膽汁預(yù)計和妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積. 本藥可用于妊娠期和哺乳期,思美泰治療 ICP,55 例 ICP 療效與安全性研究800 mg, 10-30 d顯著改善 TBA 等生化指標(biāo)瘙癢癥狀 73% 消失; 27% 減輕30 例 ICP 安慰劑對照單盲試驗800 mg, 18 dTBA, SC

45、B, ALT, AST 顯著降低瘙癢明顯改善,急性妊娠脂肪肝,肝衰竭癥狀出現(xiàn)前即有 嚴(yán)重出血 腎功能損害黃疸深, 尿膽紅素陰性產(chǎn)后出血, DIC 發(fā)生率高腦水腫少B 超有鑒別診斷價值,急性妊娠脂肪肝病理變化,大量的小泡性脂肪變肝小葉結(jié)構(gòu)無紊亂, 無壞死毛細(xì)膽管及肝細(xì)胞內(nèi)淤膽Kupffer 細(xì)胞增生, 單個核細(xì)胞浸潤, 有時伴嗜酸粒細(xì)胞及漿細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)脂滴無包膜粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張線粒體大小形狀不一,急性

46、妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝,急性妊娠脂肪肝治療,終止妊娠人工肝血液凈化無肝素化 CRRT, 血漿置換…避免操作性出血補(bǔ)充凝血物質(zhì), 糾正凝血功能紊亂綜合療法: 代謝, 呼吸, 循環(huán)支持抗感染, 保肝退黃…,急性妊娠脂肪肝病例,15 例, 多見于首次妊娠, 男胎 (雙胎 2 例)產(chǎn)科終止妊娠ICU 監(jiān)護(hù)綜合支持治療急性腎衰, CRRT 或 MARS 人工肝治療 6 例合并 DIC 者 9 例ARDS 有創(chuàng)呼吸機(jī)支持

47、治療者 3 例肝功能恢復(fù), 存活出院者 13 例,,腺苷蛋氨酸缺乏,,轉(zhuǎn)甲基途徑受阻,,磷脂/Na泵甲基化減弱,,質(zhì)膜流動性減弱,,Na+-K+ / ATP 酶活性減弱,,,,,,,,,,膽汁郁積,,+,,,腺苷蛋氨酸,甲基,,,,H,H,H,質(zhì)膜磷脂,CH3,甲基,神經(jīng)遞質(zhì),藥物,核酸,C,外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸,轉(zhuǎn)甲基抗膽汁郁積,腺苷蛋氨酸介導(dǎo)的膜磷脂甲基化恢復(fù)肝細(xì)胞膜的流動性維護(hù) Na+-K+-ATP 酶功能保證膜兩側(cè)的電-

48、化學(xué)梯度促進(jìn)膽汁酸運(yùn)輸?shù)肉c依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)肝竇血流中膽鹽攝取增多膽汁流動加速,,腺苷蛋氨酸缺乏,,轉(zhuǎn)硫基途徑受阻,,,,,,,,,,,SO2,谷胱甘肽,,,,非肝臟損傷性膽汁酸減少,解毒作用和生化保護(hù)作用降低,牛磺酸,,,,,,肝臟損傷,,轉(zhuǎn)硫基途徑,CH3,外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸,,,高胱氨酸,,,胱硫醚,,,,,,膽汁酸共價結(jié)合,腺苷蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,半胱氨酸,谷胱甘肽,硫酸鹽,膽汁酸硫酸化,,解毒,?；撬?轉(zhuǎn)巰基拮抗肝

49、細(xì)胞中毒,促進(jìn)內(nèi)源性解毒物質(zhì)的合成谷胱甘肽對抗氧自由基等對肝細(xì)胞的損傷?；撬崤c膽汁酸共價結(jié)合使膽汁溶解度增加, 減少膽汁酸毒性作用硫酸鹽膽汁酸硫化, 避免高濃度非硫化膽汁酸對肝細(xì)胞膜的去脂損傷,肝炎: 病毒性肝炎, 酒精性肝炎 毒物: 藥物, 毒素心衰 (充血性心衰, 肺源性心衰)自身免疫: PBC, PSC代謝: ICP, 部分或完全腸道外營養(yǎng) (TPN) 肝硬化: 肝炎后肝硬化, 酒精性肝硬化外科: 肝外阻梗

50、性黃疸, 肝移植, 介入治療血液: 腫瘤化療, 骨髓移植,,思美泰? (腺苷蛋氨酸),ICP: 妊娠性肝內(nèi)膽汁郁積,思美泰劑量,使用說明書初始治療: 500-1000 mg/d, 肌肉或靜脈注射共 2 周維持治療: 500-1000 mg/d, 口服Italy Dr. Di Padova（11/02/98）初始治療: 2000 mg/d, 肌肉或靜脈注射, 共 2 周維持治療: 2000 mg/d, 口服建議根據(jù)生化指標(biāo)