藥物臨床試驗(yàn)

1、1,藥物臨床試驗(yàn)研究,許重遠(yuǎn)南方醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),2,臨床試驗(yàn)（Clinical trial),指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。,3,臨床研究分期,? I期： 新藥試驗(yàn)的起始期，包括耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物利用度測定。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。

2、 ? II期： 對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)考察。通過隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥的安全有效性作出確切評(píng)價(jià)。,4,臨床研究分期,III期： 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在全國或國際范圍內(nèi)進(jìn)行，目的是在較大范圍內(nèi)對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ?IV期： 在新藥投產(chǎn)以后進(jìn)行，為上市后臨床試驗(yàn)或稱為上市后藥物監(jiān)察（Postmarking Surveillance PMS）。目

3、的是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進(jìn)行社會(huì)性考察。著重于新藥的不良反應(yīng)監(jiān)察（Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS）.,5,如何進(jìn)行臨床試驗(yàn),1．新藥臨床試驗(yàn)必須有藥政管理當(dāng)局(SFDA, State food &Drug Administration)的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管

4、理規(guī)范(ICH－GCP)。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5．制定臨床試驗(yàn)方案(protocol)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。,(三) S-3,6,新藥臨床試驗(yàn)中要求遵循執(zhí)行的倫理原則和指導(dǎo)原則：,1.赫爾辛基宣言2.中華人民共和國新藥審批辦法：3.中國GCP指導(dǎo)原則:4.WHO GCP指導(dǎo)原則5.ICH－GCP指導(dǎo)

5、原則 6.新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則7.新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則,(三) S-4,7,臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則,1．赫爾辛基宣言的原則與ICH－GCP原則均應(yīng)遵循，以保護(hù)受試者的權(quán)益。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)帶給受試者的利與害。只有當(dāng)受試者的預(yù)期利益大于可預(yù)見的危害，這項(xiàng)試驗(yàn)才能開始與繼續(xù)。3．申辦者與主要研究者應(yīng)根據(jù)前面這些倫理原則準(zhǔn)備好設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照(雙盲或開放)臨床試驗(yàn)方案。4．臨床試驗(yàn)方案應(yīng)

6、在試驗(yàn)開始前報(bào)送倫理委員會(huì)審評(píng)批準(zhǔn)。5．治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得患者自愿簽署的知情同意書。6．應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。,(三) S-5,8,I期臨床試驗(yàn),Phase I Clinical Trial,,9,新藥I期臨床試驗(yàn),新藥人體試驗(yàn)的起始階段,10,I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容,1. 藥物耐受性試驗(yàn) Tolerance Study2. 藥代動(dòng)力學(xué)研究 Pharmacokinetic Study,,11,藥物

7、耐受性試驗(yàn),1 藥物人體試驗(yàn)最初階段2 健康人體內(nèi)進(jìn)行3 確定人體對(duì)藥物的耐受情況4 從絕對(duì)安全的初始劑量開始５包括單次給藥耐受性試驗(yàn)和連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)。,12,藥代動(dòng)力學(xué)研究,1 健康人體內(nèi)進(jìn)行2 測定藥物在血、尿以及其他組織的濃度３包括單次給藥和連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。4 如為全新口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影 響的研究5 如為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、

8、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究,13,新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥代動(dòng)力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥和多次給藥新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響）；特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等,14,1 在健康志愿者中，對(duì)通過臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開始，考察人體對(duì)該藥的耐受性。2 對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研

9、究，為II 期臨床試驗(yàn)提出合理的試驗(yàn)方案。,目的,,15,I期臨床試驗(yàn)工作程序,1．接到藥政管理當(dāng)局(SDA)下達(dá)的批件2．簽訂合同3．閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研 究小組4．計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量5．制定、討論、確定I期臨床試驗(yàn)方案6．試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批,,16,I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)1),7．I期試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：篩選志愿受試者準(zhǔn)備知情同意書準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖血藥濃度監(jiān)測

10、方法標(biāo)準(zhǔn)化考核I期病房準(zhǔn)備（監(jiān)護(hù)、急救、觀察等）,17,I期臨床試驗(yàn)工作程序(續(xù)2),8． I期試驗(yàn)方案倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，制定試 驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃9． 試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書10. 篩選志愿者11．受試者隨機(jī)分組12. 按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行I期臨床試 驗(yàn)14．?dāng)?shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析15．總結(jié)報(bào)告,,18,試驗(yàn)方案（Protocol）,敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)

11、執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。,19,I期臨床試驗(yàn)方案,1．單次給藥耐受性試驗(yàn)方案2．單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn)方案3．連續(xù)給藥耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案,,20,I期臨床試驗(yàn)方案,1．首頁：項(xiàng)目名稱，研究者姓名，單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名，單位。2．簡介：試驗(yàn)藥物中文名，國際非專利藥名(International Non-proprietary Name of Pharmace

12、utical Substances, INN)，結(jié)構(gòu)式，化學(xué)名，分子式，分子量，理化性質(zhì)，藥理作用。作用機(jī)制，臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要(如已在國外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果)。3．研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性。,21,I 期臨床試驗(yàn)方案,4．試驗(yàn)樣品：樣品名稱，代號(hào)，制劑與規(guī)格，制劑制備單位，制備日期，批號(hào)，有效期，藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告，給藥途徑，貯存

13、條件，數(shù)量(劑量總數(shù)，制劑總數(shù))。5．受試者選擇：志愿受試者來源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)各類具體藥物制定)，入選人數(shù)…名，姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族(可列表)。I期試驗(yàn)受試者常選用男性青年學(xué)生。6．受試者簽署知情同意書,,22,I期臨床試驗(yàn)方案,7．倫理委員會(huì)報(bào)批：I期臨床試驗(yàn)方案包括(1)、(2)、(3)三個(gè)試驗(yàn)方案，需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)后才能開始進(jìn)行試驗(yàn)。8． 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法(1)單次給藥耐受性

14、試驗(yàn)(2)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(3)連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)以上三個(gè)方案具體設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法見各個(gè)具體方案。,,23,I期臨床試驗(yàn)方案,9． 觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫明。 10．?dāng)?shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值范圍和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的單位等。11．總結(jié)報(bào)告：規(guī)定試驗(yàn)周期，總結(jié)報(bào)告完成日期。12．末頁：試

15、驗(yàn)地點(diǎn)、資料保存者、研究者與申辦者簽名。,24,I期臨床試驗(yàn)方案(1),-------- 單次給藥耐受性試驗(yàn)方案單次給藥耐受性試驗(yàn)方案內(nèi)容1－7， 10－12，見I期臨床試驗(yàn)方案,,25,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1),8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法：(1) 開放試驗(yàn)或盲法試驗(yàn) 一般采用無對(duì)照開放試驗(yàn)。耐受性試驗(yàn)中當(dāng)主要反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不易判定與藥物關(guān)系時(shí)，常采用雙盲法對(duì)照試驗(yàn)，以判定所出現(xiàn)的反應(yīng)與試驗(yàn)藥的相關(guān)性

16、。,26,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)2),(2) 劑量分組： 常設(shè)5個(gè)單次給藥劑量組。與臨床劑量接近的3個(gè)劑量組每組8－10人，最小劑量組與最大劑量組每組5－6人。由小劑量組開始，逐組進(jìn)行單次給藥耐受性試驗(yàn)，在確定前一個(gè)劑量安全耐受的前提下，開始下一個(gè)較大的劑量。每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗(yàn)中進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。,27,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)3),(4)最大劑量的確定：試驗(yàn)前應(yīng)確定

17、最大劑量組(相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限)。當(dāng)最大劑量仍無不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)最大劑量尚未達(dá)到，已出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。,28,,最大劑量估計(jì),29,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)4),（5）試驗(yàn)方法 1.試驗(yàn)前必須對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與記錄表。 2.受試者于試驗(yàn)前一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行體檢，作心電圖、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科檢查，進(jìn)

18、行血液學(xué)、血生化檢查及尿液分析。所有檢查方法均應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化要求。,30,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)5),3. 受試者于試驗(yàn)前簽署知情同意書。4. 試驗(yàn)方案應(yīng)于試驗(yàn)前已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。5. 受試者應(yīng)于試驗(yàn)前一日入住I期試驗(yàn)病房，晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)日早上8：00空腹用藥，服藥后2小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)早餐，服藥后按規(guī)定時(shí)間觀察主觀癥狀與客觀體征，服藥后24小時(shí)做全面體檢及各項(xiàng)檢查與試驗(yàn)前相同，根據(jù)藥物半衰期的長短與審評(píng)要求確定試驗(yàn)后不同

19、時(shí)間的檢查次數(shù)與檢查項(xiàng)目。受試者一般于試驗(yàn)后24小時(shí)完成各次檢查后，方可離開I期病房。,31,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)6),,32,單次給藥耐受性試驗(yàn)方案,,33,I期臨床試驗(yàn)方案(2),-------- 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案 單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案內(nèi)容1-7，10，12，見I期臨床試驗(yàn)方案,34,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)1),8. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1) 劑量選擇

20、 選擇耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受高、中、低三個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量的血藥濃度是否呈線性關(guān)系。,35,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)2),(2) 受試者人數(shù)與試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8－12名健康男性青年志愿受試者，篩選前 簽署知情同意書，試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，全部受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者，每次試

21、驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，三次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過高、中、低三種劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過5個(gè)半衰期。,36,自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究),,37,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)3),(3) 生物樣本分離與測試方法： 首選的分離測試方法為HPLC法，紫外光測定，其它常用的分離方法為GC、TLC、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用，常用的測定方法除紫外分光外，也用熒光，可見光

22、等 應(yīng)寫明HPLC與/或生物法具體測試方法，與測試條件，及所用的儀器名稱及型號(hào)，生產(chǎn)廠與出廠日期。(4） 藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控,,38,藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控,精確度(Precision)，日內(nèi)差RSD％應(yīng)<15%，在LOQ附近最好<20%。重復(fù)性(Reproducibility)，日間差RSD％應(yīng)<15% 在LOQ附近最好<20%。靈敏度(Sensiti

23、vity) ①要求能測出3－5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10-1/20 Cmax濃度； ②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系S形線的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到精確度考核要求,39,藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控,回收率(Recovery)在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70％。提取回收率（絕對(duì)回收率），一般應(yīng)高于50％特異性(Specificity)應(yīng)證明所測藥物為原形藥或其代謝物。,

24、40,藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控,標(biāo)準(zhǔn)曲線 不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，每條標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)至少由5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推。標(biāo)準(zhǔn)曲線不包括零點(diǎn)。提供標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，一般相關(guān)系數(shù)為≥0.95。相關(guān)系數(shù)(Correlation Coefficient),41,藥代動(dòng)力學(xué)測定方法標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控,樣品穩(wěn)定性 對(duì)保存在冷凍或室溫條件下以及凍結(jié)—融化過程中的樣品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考查。方法學(xué)質(zhì)控 在測定生物

25、樣品中藥物濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制。在每批樣品測定時(shí)應(yīng)同時(shí)制備空白、低、中、高4份質(zhì)控（標(biāo)準(zhǔn)濃度）管和制備標(biāo)準(zhǔn)曲線。,42,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)4),(5) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測定與數(shù)據(jù)處理血藥濃度測定。血管外給藥的三個(gè)時(shí)相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個(gè)時(shí)相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時(shí)間點(diǎn)一般為：分布相或吸收相取3－4點(diǎn)，平衡相取2－3點(diǎn)，消除相4－6點(diǎn)，共計(jì)9－13點(diǎn)。尿中濃度測定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時(shí)

26、間段尿樣本測定結(jié)果計(jì)算尿中累積排出百分率。藥時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理 應(yīng)提出藥時(shí)曲線的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。呈線性的房室模型，應(yīng)按照SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)參數(shù)。,,43,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)5),9. 觀察指標(biāo) 健康男性青年志愿受試者試驗(yàn)前作健康篩選檢查，全部觀察指標(biāo)同耐受性試驗(yàn)。試驗(yàn)后(停藥后24小時(shí))各項(xiàng)觀察指標(biāo)原則上同試驗(yàn)前。指標(biāo)觀察項(xiàng)目多少與試驗(yàn)藥物的新藥類別有關(guān)。非

27、一類藥物，監(jiān)測指標(biāo)可適當(dāng)減少。應(yīng)在試驗(yàn)前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案中寫明。,,44,單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方案(續(xù)6),10. 總結(jié)報(bào)告：藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告，應(yīng)提供：研究設(shè)計(jì)與研究方法測試方法及條件，包括所用儀器型號(hào)方法學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果每個(gè)受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血濃度，各時(shí)間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個(gè)劑量組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)血濃度均數(shù)?標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖，并比較曲線擬合計(jì)算值與實(shí)測值的符合程度，提供各

28、個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對(duì)II期臨床試驗(yàn)方案提出建議。,45,I期臨床試驗(yàn)方案(3),-----連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案 連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案中，內(nèi)容1－7，11－12見I期臨床試驗(yàn)方案。,46,連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)方案(續(xù)1),8．試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方法(1) 選擇8－12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。

29、 于篩選前受試者簽署知情同意書。 試驗(yàn)方案獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開始進(jìn)行試驗(yàn)。 事先準(zhǔn)備好試驗(yàn)流程圖與觀察記錄表。(2) 受試者于給藥前24小時(shí)內(nèi)，給藥后24小時(shí)，給藥后72小時(shí)(第四天)，及給藥7天后(第8天，即停藥后24小時(shí))進(jìn)行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學(xué)檢查與尿液分析。,,47,連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)2),(3) 試驗(yàn)藥物劑量：采用Ⅱ期臨床試驗(yàn)

30、擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù)(4) 達(dá)穩(wěn)態(tài)后應(yīng)連續(xù)測定三天的谷濃度,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時(shí)間點(diǎn)采取血藥濃度,,48,連續(xù)給藥試驗(yàn)方案(續(xù)3),(4) 全部受試者按試驗(yàn)方案要求，于試驗(yàn)前1日入住I期病房，接受給藥前24小時(shí)內(nèi)各項(xiàng)檢查。晚餐后禁食12小時(shí)，試驗(yàn)第1日上午8：00空腹給藥，每日1次給藥或每日2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥。(

31、5) 耐受性試驗(yàn)觀察指標(biāo)同單次給藥耐受性試驗(yàn)。藥代動(dòng)力學(xué)血藥濃度與尿中濃度測試方法與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)中測試方法相同。,,49,藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性PharmacokineticsBioequivalanece,50,藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）,定義: 應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄等過程的速度規(guī)律（時(shí)間過程）的科學(xué)。 l研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律。 l研究體內(nèi)對(duì)藥物的

32、作用 l研究藥物濃度與時(shí)間的變化規(guī)律 C-T,51,藥代動(dòng)力學(xué)研究范圍,包括l吸收（absorption）l分布(distribution)l代謝(metabolism or biotransformation)l排泄(excretion)l蛋白結(jié)合率(protein binding rates),52,生物等效性與生物利用度,生物等效性（bioequivalanece）：一種藥物的不同劑型在相同的試驗(yàn)條件下，給

33、以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。生物利用度（bioavailability）：一種藥物或制劑吸收進(jìn)入血液的速度和程度。分為相對(duì)生物利用度和絕對(duì)生物利用度。對(duì)口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過肝臟而到達(dá)體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分?jǐn)?shù)。,53,生物等效性與生物利用度意義,生物利用度是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物等效性是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。相對(duì)生物利用度= 檢 驗(yàn) 品 的

34、 A U C 相同劑量參比標(biāo)準(zhǔn)品的AUC絕對(duì)生物利用度= 檢 驗(yàn) 品 的 A U C 相同劑量靜注品的AUC,54,II期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial,隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn) Double-blind Randomized Controlled

35、Clinical Trial,(三) S-0,55,II期臨床試驗(yàn)?zāi)康?確定試驗(yàn)樣品是否安全有效與對(duì)照要比較治療價(jià)值確定適應(yīng)癥找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等評(píng)價(jià)不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性，提供防治措施,56,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的“四性”原則,代表性（Representativeness）：指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律這一原則。 重復(fù)性（Replication）：是要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證

36、。 隨機(jī)性（Randomization）：是要求試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。 合理性（Rationality）：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。,57,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮的內(nèi)容,1．對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn) (blind trial technique)4．安慰劑(place

37、bo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)7．劑量與給藥方法(dosage and administration),(三) S-6,58,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù)),8． 藥效評(píng)價(jià)(assessment of responses)9． 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluation of adverse drug reactions)10．病人簽署知情同意書(inf

38、ormed consent)11．病人依從性(patient compliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessment of trial size)13．病例記錄表(case reporting forms, CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(data management)15．統(tǒng)計(jì)分析(statistical analysis)16．終止試驗(yàn)(termination of trial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(final repo

39、rt),(三) S-7,59,臨床試驗(yàn)方案(Protocol),1．試驗(yàn)項(xiàng)目標(biāo)題和試驗(yàn)藥品簡要介紹2．試驗(yàn)?zāi)康呐c立題理由3．試驗(yàn)地點(diǎn)，研究者單位, 姓名，地址及職務(wù)。4．主辦者單位，主辦者姓名，地址及職務(wù)。5．試驗(yàn)設(shè)計(jì)：包括試驗(yàn)類型的對(duì)照試驗(yàn)或開放試驗(yàn)，平行對(duì)照或交叉試驗(yàn)采用雙盲或單盲，以及隨機(jī)化方法與步驟等。6．說明試驗(yàn)對(duì)象包括受試者入選、不入選與淘汰標(biāo)準(zhǔn)，病例收集過程及分配方法及根據(jù)審評(píng)規(guī)定、統(tǒng)計(jì)學(xué)與專業(yè)要求確定所需受試病

40、例數(shù)。,(三) S-8,60,臨床試驗(yàn)方案(續(xù)1),7． 根據(jù)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與量效關(guān)系，制定試驗(yàn)藥與對(duì)照藥給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)和療程，并說明試驗(yàn)藥與對(duì)照藥品來源，批號(hào)與有效期。8． 給藥前、給藥期及停藥后療效觀察指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目及其他特殊檢查。9． 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)方法，隨訪措施，中途停藥標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)終止的指針。10．不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，檢測與記錄方法，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告辦法及處理措施。11．受試病例編號(hào)

41、(病例序號(hào))，隨機(jī)號(hào)，隨機(jī)數(shù)字表，治療檢查流程表，病例報(bào)告表(CRF)及其保存地點(diǎn)與保存條件等。在緊急情況下隨機(jī)編碼由何人破碼的規(guī)定。,(三) S-9,61,臨床試驗(yàn)方案(續(xù)2),12．有關(guān)促使患者按處方服藥的依從性措施13．為獲得受試者知情同意書，應(yīng)給予受試者有關(guān)試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)情況的信息。14．對(duì)參加試驗(yàn)的工作人員的指導(dǎo)，如向試驗(yàn)人員說明有關(guān)試驗(yàn)的方法及有關(guān)所用藥物與服藥方法。15．評(píng)價(jià)結(jié)果的方法(如統(tǒng)計(jì)方法)及病人(受試者)退

42、出試驗(yàn)的方法均應(yīng)加以說明。16．試驗(yàn)的時(shí)間安排、進(jìn)度與完成日期17．對(duì)試驗(yàn)病例的醫(yī)療護(hù)理作出規(guī)定18．與本項(xiàng)試驗(yàn)方案有關(guān)文獻(xiàn)，并附隨機(jī)表，病例報(bào)告表。19．申辦者與研究者簽名。,(三) S-10,62,2．對(duì)照試驗(yàn)的類型,平行對(duì)照試驗(yàn) 交叉對(duì)照試驗(yàn),63,對(duì)照試驗(yàn)類型,(三) S-21,64,自身交叉拉丁方設(shè)計(jì)舉例(高、中、低三劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究),(三) S-22,65,（1）平行對(duì)照試驗(yàn)適用情況：,1）一個(gè)療程可

43、能治愈的疾病。2）療程需要較長。3）后一種治療藥物的效應(yīng)如在第一種藥物治療之后給藥會(huì)因此而有所不同。4）有多種治療藥物需要比較時(shí)。5）試驗(yàn)所需的病例來源不困難。6）有足夠的研究力量與研究條件。,66,2）交叉對(duì)照試驗(yàn)適用情況：,1）每種藥物的藥效都是短期或短暫的。 2）延長總的治療周期并不縮小各種藥物治療效應(yīng)之間的差別。 3）所設(shè)計(jì)的交叉試驗(yàn)不致因先后二次或多次療程而過量。

44、 4）所用交叉設(shè)計(jì)無順序影響，或雖有順序影響，但通過交叉試驗(yàn)，這種順序效應(yīng)能得到平衡。,67,隨機(jī)化(Randomization),對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化 隨機(jī)化目的： 1. 試驗(yàn)對(duì)象均勻分配 2. 排除分配誤差,(三) S-23,68,隨機(jī)化方法：,擲幣法隨機(jī)數(shù)字表區(qū)組隨機(jī)化 ? 區(qū)組隨機(jī)表,(三) S-24,69,盲法試驗(yàn)Blind

45、 trial technique,雙盲法試驗(yàn)Double blind trial technique單盲法試驗(yàn)Singleblindtrial technique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)Double-blind，double-dummy trial technique,(三) S-31,70,盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作,1. 制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2.

46、編隨機(jī)表 盲底分別2個(gè)信封，有試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表(CRF)驗(yàn)收后啟盲(或總結(jié)后啟盲)。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3. 藥盒上編號(hào)(病人序號(hào))4. 試驗(yàn)人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5. 由確保受試者安全的措施。,(三) S-32,71,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗(yàn)藥

47、 1A藥安慰劑,對(duì)照藥 2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 2＋3),3,4,(三) S-33,72,安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用,1.安慰劑（placebo）: 沒有任何活性藥物成分2. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng)?

48、 劑量效應(yīng)相關(guān)性,73,安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對(duì)照研究,(三) S-29,74,3. 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性 (2)監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化,(三) S-28,75,4.使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)   (1) 應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

49、  (2) 試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。   (3) 在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。   (4) 參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。,76,Karch與Lasagna提出不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn),肯定有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間

50、順序，或出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 停藥后該反應(yīng)得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān) (1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序； (2) 該反應(yīng)

51、符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型； (3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反 應(yīng)。不大可能有關(guān) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。,(三) S-34,77,不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn),(三) S-36,78,藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法,(三) S-37,79,臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP),試驗(yàn)前一、試驗(yàn)前需得到國家藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品

52、檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)(同時(shí)考慮我單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn))。四、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位簽訂合同五、與申請(qǐng)臨床試驗(yàn)單位(申辦者)討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究

53、者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。,(三) S-39,80,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1),試驗(yàn)前：八、確定協(xié)作單位 參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識(shí)及研究技能。 2) 具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。 3) 參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精

54、神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。九、召開臨床協(xié)作會(huì)議，討論臨床試驗(yàn)方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄廠方監(jiān)視員的姓名、單位、電話(24小時(shí)均可找到的電話)，以便有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)24小時(shí)內(nèi)報(bào)告廠方。十一、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的SOP、流程圖。,(三) S-40,81,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)2),試驗(yàn)前：十二、檢查試驗(yàn)藥品，包括藥名、規(guī)格、批號(hào)、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，

55、質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗(yàn)藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專門人員保存和分發(fā)。十四、試驗(yàn)前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。,(三) S-41,82,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)3),試驗(yàn)中一、臨床試驗(yàn)小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖，并按時(shí)檢查。二、試驗(yàn)研究人員不得在試驗(yàn)中隨意修改試驗(yàn)方案。三、如果有必要對(duì)研究方案進(jìn)行修改，必須獲得主辦單位和主要

56、研究者的同意，修改后的方案需報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的修改方案應(yīng)與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗(yàn)中研究人員不得進(jìn)行調(diào)整或變動(dòng)。如有變化應(yīng)報(bào)告主要研究者和主辦單位。五、試驗(yàn)藥品的使用應(yīng)處于嚴(yán)格的控制中，藥品的使用情況應(yīng)由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗(yàn)步驟應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)和準(zhǔn)確的記錄，記錄的結(jié)果應(yīng)具有逐步回推的特點(diǎn)，從而可以確定試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。,(三) S-42,83,臨床試驗(yàn)

57、SOP(續(xù)4),試驗(yàn)中：七、研究者必須將試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件迅速報(bào)告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負(fù)責(zé)在事件發(fā)生后的24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應(yīng)與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導(dǎo)原則的要求保持密切接觸。九、試驗(yàn)中按期召開臨床試驗(yàn)協(xié)作會(huì)議。十、研究者和主辦者應(yīng)確定在何地、由誰進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)工作，數(shù)據(jù)分析應(yīng)在試驗(yàn)的中期和后期進(jìn)行。十一、研究者應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備接受來自主辦者或藥政管理部門對(duì)試驗(yàn)

58、數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶椤?(三) S-43,84,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)5),試驗(yàn)結(jié)束后一、每一臨床試驗(yàn)單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報(bào)告，并連同所有的病例報(bào)告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗(yàn)中心(組長單位)。二、組長單位的研究人員全面復(fù)核病例報(bào)告表、重新檢定臨床分離菌、完成試驗(yàn)分離菌的MIC測定，統(tǒng)計(jì)人員完成電腦數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并提供圖、表表示。三、所有上述資料由主要研究者和來自主辦者的審查員進(jìn)行核實(shí)驗(yàn)收。,(三) S-4

59、4,85,臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)6),試驗(yàn)結(jié)束后四、主要研究者負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量及最終的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。五、主辦者負(fù)責(zé)將來自主要研究者的臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料上報(bào)給國家藥品監(jiān)督管理局。六、所有的新藥資料包括文件、試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、總結(jié)報(bào)告等，保存在主要臨床研究中心的專門檔案中，保存日期應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定。七、準(zhǔn)備在藥品審評(píng)會(huì)議上對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行答辯。八、要求申辦單位提供審評(píng)通過的生產(chǎn)批件的復(fù)印件，并歸檔保存。