藝研究申報(bào)技術(shù)要求及案例分析

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所,,,一. 概 述,,,(一) 創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路,,,藥物研發(fā)過(guò)程中認(rèn)知與確認(rèn),Phase IIb,Phase III,耐受性人體藥動(dòng)- 藥效,有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整,明確適應(yīng)癥安全有效性,,,,,,,,,Phase I,Phase IIa,,Pre-Clinical,有效

2、性、毒性藥動(dòng)-藥效,注冊(cè),Phase IV,,相對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用,Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2019;82:21-32,,,發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知,認(rèn)知與確認(rèn),高風(fēng)險(xiǎn),,想法,藥物,,11 - 15 Years,發(fā)現(xiàn),探索研究,充分研究,,I期,0,15,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,5,10,,,II期,III期,長(zhǎng)周期,新藥平均研發(fā)時(shí)間升至14年,Development Time(Years),TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL,高投資,,,5000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物,,,開(kāi)發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加,被篩選的化合物,,,研制/臨床前研究,5-6,1-2,1-2,I期臨床試驗(yàn),II 期,III 期,,注冊(cè),總計(jì),3,1-2

4、,11-15,,5,000-10,000,5,,1,138,318,802,1975,1987,2000,藥物研發(fā)時(shí)間,每個(gè)處方藥的花費(fèi)（百萬(wàn)美元）,資料來(lái)源：PhRMA 年報(bào)2019,年,系統(tǒng)復(fù)雜,,新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個(gè)/5000-10000個(gè)）極低的藥品上市率（1個(gè)/5000-10000個(gè)）從研發(fā)到上市約需 11-15年的時(shí)間每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審

5、查愈加嚴(yán)厲每10個(gè)上市的藥物，只有3個(gè)能夠贏利大量專(zhuān)利藥到期的壓力,仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)比較,創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的主要關(guān)注點(diǎn),仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析,仿制藥研發(fā)總體假設(shè)--- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)對(duì)于仿制藥, 藥學(xué)研究是關(guān)鍵性研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng),,臨床研究的驗(yàn)證性地位

6、例如固體口服制劑的生物等效性研究是評(píng)價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否,,仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn) 針對(duì)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的特點(diǎn) 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評(píng)價(jià),創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析,創(chuàng)新藥的研發(fā)思路--- 假定一個(gè)化

7、合物針對(duì)某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過(guò)程中觀察安全性問(wèn)題；最終，評(píng)估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比。,,臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心” 創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，安全性和有效性問(wèn)題是淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)/利益比的評(píng)估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù),,藥學(xué)研究的目標(biāo) 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研

8、發(fā)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？對(duì)于創(chuàng)新藥, 藥學(xué)研究是支持性研究,創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一:不確定性,(一) 化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作,實(shí)例1.提高血漿中穩(wěn)定性,,,實(shí)例2. 增加離解基團(tuán)-水溶性-口服吸收-有效性,,,實(shí)例3. 增加助溶基團(tuán),,,實(shí)例4. 延長(zhǎng)半衰期,,,,,目標(biāo)特征(TPP)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時(shí)間,“橋接”-體外數(shù)據(jù)動(dòng)物模型,,,I期臨床劑型,,提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性

9、,采用新的II期臨床劑型,,,,不改變II期臨床劑型,,,“橋接”-體外數(shù)據(jù)-人體PK研究,,最終劑量&TPP,,III期臨床劑型接近上市劑型,適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性,(二)劑型、處方和規(guī)格,選擇劑型的考慮要點(diǎn)之一,產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（TPP） 􀂾 ---給藥途徑􀂾 ---給藥劑量􀂾 ---給藥頻率􀂾 ---立即

10、/維持釋放􀂾 ---目標(biāo)分布,選擇劑型的考慮要點(diǎn)之二,物理化學(xué)特征 ---化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） ---物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點(diǎn)等） ---溶解性 ---分離系數(shù) ---滲透性 ---與其他成分的兼容性,選擇劑型的考慮要點(diǎn)之三,生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評(píng)估藥物在人體內(nèi)的特性： ---在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 ---設(shè)計(jì)一個(gè)能夠預(yù)測(cè)

11、人體內(nèi)特征的動(dòng)物模型（狗，猴子） 生物利用度 藥代動(dòng)力學(xué)（藥時(shí)曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度）,,新藥的生物利用度受到下列因素的影響： 溶解/吸收行為藥物的BCS分類(lèi)---BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等,有限的生物利用度需要使用特殊劑型,,,情況 C: 有限的口服生物利用

12、度 (通過(guò)消化道分解、快速消除等),研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇---口服劑型,研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇---非胃腸道給藥劑型,化合物分子的穩(wěn)定性是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性(水解，氧化等) 物理穩(wěn)定性(單個(gè)粒子大小，聚合度等) 其他穩(wěn)定性因素(浸潤(rùn)，吸收，容器完整性等) 采取的策略 使用凍干劑型

13、 使用標(biāo)準(zhǔn)包裝(通常使用玻璃瓶),,研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究)劑型的選擇策略--- 目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個(gè)新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單并保證快速供應(yīng)的劑型,全面開(kāi)發(fā)階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究)劑型的選擇,商業(yè)因素

14、 目標(biāo)產(chǎn)品特征 成本, 投資, 供應(yīng)鏈 時(shí)限

15、 上市劑型 活性成分特性 工藝選擇 臨床數(shù)據(jù) 溶解性 原則 安全、有效

16、的劑量 吸收速率 劑量范圍 穩(wěn)定性

17、 生物利用度 固態(tài)特性 藥代動(dòng)力學(xué)特征 與其它成分的相容性 質(zhì)量

18、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法規(guī)要求 穩(wěn)定性

19、 工藝穩(wěn)定,,,,,,全面開(kāi)發(fā)階段(Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究)劑型的選擇策略--- 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)品特性對(duì)上市劑型的選擇起主要作用 確保研究階段劑型與全面開(kāi)發(fā)階段劑型具有同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定,例1. 某1類(lèi)創(chuàng)新藥,,例2.XXXX片劑,處方1 藥物粉末

20、 40mg I期處方2 膠囊劑 1、5、10mg I期處方3 片劑 1、5、10mg II期處方4 片劑 5mg III期,,(三)質(zhì)量研究 由于所開(kāi)發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定,帶來(lái)質(zhì)量研究的不確定性: ---根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu),制備工藝的選擇,對(duì)相關(guān)的雜質(zhì)要進(jìn)行定性和定量研究,測(cè)定的方法要進(jìn)行探索、確定和驗(yàn)證; ---雜質(zhì)的限度需

21、要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。,,(四) 穩(wěn)定性  面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何,光、溫度和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知,需要進(jìn)行深入的研究,逐漸認(rèn)識(shí)和了解; 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料,確定藥品的包裝,制訂產(chǎn)品的有效期; 需考慮到不同上市國(guó)家和地區(qū)的氣候條件,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。,創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之二: 階段性,根據(jù)藥物開(kāi)

22、發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn)--- 進(jìn)入不同的研究階段，對(duì)研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說(shuō)，相應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持,1.研究階段(臨床前研究、Ⅰ期臨床研究),這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期,也是淘汰率最高的階段,一般來(lái)說(shuō)這個(gè)階段的淘汰率在85%以上。 藥學(xué)研究特點(diǎn): --- 原料藥用量大(供動(dòng)物試驗(yàn)) --- 制

23、劑的劑型未定且用量小 --- 研究以快為主,,原料藥制備工藝研究制備工藝應(yīng)有依據(jù),可對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)(反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等)進(jìn)行有效地控制;重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ;需制備充足的原料藥和制劑,以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究;采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)試、分析和解析，可推斷或驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例,,制劑處方與

24、工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡(jiǎn)單, 影響因素少的劑型;如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿(mǎn)足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等;處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn);制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑

25、型質(zhì)量要求的樣品;為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量,按照法規(guī)的要求,臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車(chē)間生產(chǎn)。,,質(zhì)量控制  在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用”的方法, 按照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求,進(jìn)行相關(guān)的研究,以保證化合物的質(zhì)量的可控。重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無(wú)菌（無(wú)菌工藝和無(wú)菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛

26、在的快速或過(guò)度釋放，粒度分布等）等安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗(yàn)證其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善,,穩(wěn)定性  需設(shè)計(jì)各種條件的強(qiáng)制降解,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化,因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。,,2. 全面開(kāi)發(fā)階段(Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究)

27、 這個(gè)階段屬于藥物的全面開(kāi)發(fā)階段, 通過(guò)對(duì)化合物的毒性和療效的全面研究,對(duì)擬開(kāi)發(fā)化合物的開(kāi)發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)。 在此階段的研究中,對(duì)于CMC來(lái)說(shuō)需要對(duì)藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更,以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。,,原料藥制備工藝進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝

28、參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍）進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝,,制劑處方與工藝研究   該階段, 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, 故需要對(duì)藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選, 并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范

29、圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP要求的車(chē)間生產(chǎn)。,,質(zhì)量控制  因藥物的處方工藝基本確定,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。如:對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究,以考察方法的可行性。 重點(diǎn)針對(duì)工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后

30、樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過(guò)工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。,,穩(wěn)定性  三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn),制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn)6個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少6個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在

31、臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期,,3.上市申請(qǐng)階段 經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究,對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí), 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料,上報(bào)審批。,,重點(diǎn)關(guān)注:上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立生產(chǎn)控制體系(GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)項(xiàng)目選擇的依據(jù)

32、 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定穩(wěn)定性研究,,關(guān)注: 變更的支持性研究原料藥制備工藝的變更--- 質(zhì)量對(duì)比研究（例如雜質(zhì)的變化）等制劑處方工藝的變更--- 質(zhì)量對(duì)比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等,,劑型的變更--- 生物等效性研究等 質(zhì)控方法的變更--- 對(duì)比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等鹽基、粒度、晶型的變更--- 生物等效性研究等,小 結(jié):,創(chuàng)新藥物

33、的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評(píng)價(jià)，保證上市藥品的質(zhì)量可控 --在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)注焦點(diǎn) --變更研究要能保證研究信息的合理“關(guān)聯(lián)” --在申請(qǐng)上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)評(píng)價(jià)的核心,,(二) 制劑的概念:,藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方, 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱(chēng)之為藥物制劑。,,藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝

34、和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。,研發(fā)中的地位,藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究,,,,,,,藥品質(zhì)量控制理念的變化,檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量Quality by Design, QbD,藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的,藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的,藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生

35、產(chǎn)出來(lái)的,,,,(三)相關(guān)法規(guī) 《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)） 正文：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 附件2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。,,SFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則: 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問(wèn)題判定標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行

36、) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行),國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化,與原料及制備工藝相關(guān) 8項(xiàng) 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求 藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則,,與制劑相關(guān) 3項(xiàng) 口服固體制劑溶

37、出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則,,臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 15項(xiàng)臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則20項(xiàng)不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則44項(xiàng)審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范2 項(xiàng) 管理程序3項(xiàng),中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件,2019年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見(jiàn)的函》（食藥監(jiān)注函[2019]

38、86號(hào)）2019年9月30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求》 （國(guó)食藥監(jiān)注[2019]387號(hào)）,有關(guān)事項(xiàng)的通知:,一、《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。二、《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1和2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提

39、交資料。三、為鼓勵(lì)CTD格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作，目前擬采取以下方式。?。ㄒ唬┌础端幤纷?cè)管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收?！。ǘ┘夹g(shù)審評(píng)部門(mén)將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。,化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求,CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（原料藥）CTD格式申報(bào)資料撰寫(xiě)要求（制劑

40、）,各資料的基本要求:綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等,注意掌握--關(guān)鍵點(diǎn),綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1）,原料藥制備工藝：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述,綜述中關(guān)

41、鍵點(diǎn)（2）,制劑處方工藝：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn),申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1）,原料藥制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類(lèi)要求結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究,申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2）,

42、制劑處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案,二. 制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn),,,藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。,重點(diǎn)關(guān)注：,1.劑型的選擇要

43、有依據(jù) 2.輔料的篩選要優(yōu)化 3.處方的研究考察要全面,1. 劑型的選擇要有依據(jù),主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,,《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定 ---　制劑劑型的選擇應(yīng)符合《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮: -

44、--藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 --- 臨床治療的需要 --- 臨床用藥的順應(yīng)性,,注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 ---- 無(wú)菌保證水平 ---- 雜質(zhì)的控制水平 ---- 工藝的可行性 ---- 臨床使用的方便性等,,基于以上基本原則，經(jīng)專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下

45、情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：　?。?）對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；　　（2）對(duì)于注冊(cè)分類(lèi)6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；　?。?）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒(méi)有明顯提高的。,藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生

46、物學(xué)性質(zhì),藥物的理化性質(zhì),,穩(wěn)定性（對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性） 生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。,對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： ---溶解性較好的藥物，制成分散片 ---溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 --

47、-溶解性較好的藥物制成軟膠囊,溶解度,,對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為不合理的改劑型： ---難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 ---難溶性藥物制成粉針,實(shí)例1.水溶性藥物 分散片 或軟膠囊,如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 ---本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈

48、分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； --- 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ；,,,如: 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。,實(shí)例2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法:,如: 氟康唑、替硝唑 →粉針劑

49、 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時(shí)加入一定量的5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。,,,如:輔酶Q10→粉針劑 因輔酶Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯80加入后，輔酶Q1

50、0被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包“油”的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體…,對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過(guò)性代謝問(wèn)題 化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性 配伍問(wèn)題(復(fù)方、輔料),穩(wěn)定性,,目前認(rèn)為不合理的改劑型： ---不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 ---不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑,實(shí)例1:穿琥寧由粉針劑大輸液

51、,,,實(shí)例2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液,,實(shí)例3：阿法骨化醇 口服溶液劑,,,生物學(xué)特性,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞膜,肝,腎,生物轉(zhuǎn)化,排泄,吸收,分布,代謝物,,游離型藥物,結(jié)合型,,,血液,,,,藥效,藥物,,,各種給藥途徑,,,藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖,藥物生物學(xué)性質(zhì),吸收的速度和程度 藥物的治療窗 消除速度 GI中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等,,,吸收部位

52、 對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開(kāi)發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。,實(shí)例. 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 腸溶制劑,,,,局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進(jìn)劑可主要分為有機(jī)醇類(lèi)、酯類(lèi)、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類(lèi)等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不

53、必要的不良反應(yīng)。,實(shí)例：,如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。,,改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收、分布、代謝等) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對(duì)上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。,實(shí)例:鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較,（2）臨床治療的需要,結(jié)合

54、臨床治療需求選擇劑型。全身起效/局部起效 急癥、重癥 速效、長(zhǎng)效？（口崩，緩釋/控釋?zhuān)┲委?、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低,,例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿(mǎn)足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開(kāi)發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿(mǎn)足臨床需要，盡量不選擇

55、靜脈給藥。,實(shí)例1：鹽酸維拉帕米小針大輸液,,,實(shí)例2. 苯海拉明+布洛芬緩釋膠囊,,,實(shí)例3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片,,,(3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性,藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關(guān)注的問(wèn)題。,,用藥的順應(yīng)性,一般特殊味覺(jué)的藥 長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多長(zhǎng)期用藥不宜注射長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：如:栓劑不包衣以白色為好藥物的外觀

56、性?xún)r(jià)比,實(shí)例1: 利巴韋林 口腔崩解片,,,實(shí)例2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊,,,實(shí)例3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛,,,實(shí)例4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片,,,(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,重點(diǎn): 化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的問(wèn)題,滅菌安全相關(guān)的藥害事件,美國(guó)：1971年3月，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥; 中國(guó)：2019年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個(gè)省，16

57、0多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡; 引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查。,注射劑具體劑型選擇原則 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型,,,,無(wú)菌保證水平的具體考慮 （1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證

58、SAL≤10-6。 大,小容量注射劑,,（2）對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑,,改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無(wú)菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇　 ---應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。,

59、2.輔料的篩選要優(yōu)化,輔料是主藥外一切物料的總稱(chēng)，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。,重點(diǎn)考慮的因素:,(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性,(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性,原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家主管部門(mén)（SFDA以及原衛(wèi)生行政部門(mén)）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料。,,《藥用輔料管

60、理辦法》（試行）（征求意見(jiàn)稿）2019.7.13,《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》正在起草中,分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用《規(guī)定》正文單獨(dú)發(fā)布，各類(lèi)藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布《規(guī)定》中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn),《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》草稿幾個(gè)

61、重要的條款,規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開(kāi)信息、非公開(kāi)信息和備案號(hào)組成,重點(diǎn)關(guān)注---注射用輔料來(lái)源的規(guī)范,情況之一: 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料 需提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料情況之二: 采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè),,以下情況除外： ■使用國(guó)外公司生

62、產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 關(guān)注： 該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？,,■對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料 慎重！ 對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并

63、制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究,（2）輔料使用的安全性,了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍 。 對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。 對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。,化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)

64、準(zhǔn)----國(guó)食藥監(jiān)注[2019]271號(hào),原料藥、輔料的來(lái)源和質(zhì)量控制 重點(diǎn)---注射劑原料藥和輔料 原料藥： 是否為已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥 質(zhì)量是否能夠達(dá)到注射用要求 輔料： 是否有使用依據(jù) 用量是否合理 質(zhì)量是否符合注射用要求,注射劑： 由于注射劑直接靜脈給藥，對(duì)輔料的要求比口服制劑嚴(yán)格得多。 在注射劑處方篩選中，考察主藥與輔料是否存在的相互作用，密切關(guān)注輔料可能

65、造成的不良反應(yīng)，即輔料本身的安全性。 所用的輔料必須符合注射要求。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮輔料的用量依據(jù)。,,注射劑選用輔料的基本原則 ?符合注射用要求 ?在可滿(mǎn)足需要的前提下，注射劑所用輔料種類(lèi)及用量應(yīng)盡可能少。 ?盡可能采用注射劑常用輔料。 重點(diǎn)關(guān)注: 為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。,目前注射劑藥用輔料使用需要注意的問(wèn)

66、題,注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 目前在處方中常用: ---羥丙基環(huán)糊精 ---聚乙烯吡咯烷酮（PVP） ---吐溫-80 ---依地酸二鈉等,實(shí)例1:伊曲康唑注射液,某申請(qǐng)人擬增加處方中羥丙基β－環(huán)糊精的用量 ---擬解決溶解性的問(wèn)題 比利時(shí)楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基β－環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為1：40（每支中含主藥10mg/

67、ml，羥丙基β－環(huán)糊精400mg） ---擬變更為1：60 羥丙基β－環(huán)糊精的質(zhì)量及用量的安全性?,口服給藥的安全性--- 羥丙基－環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1年。上述試驗(yàn)動(dòng)物除出現(xiàn)腹瀉增加外，沒(méi)有觀察到其它任何不良反應(yīng)。 但給藥時(shí)間達(dá)2年時(shí)，部分大鼠出現(xiàn)胰腺癌。,安全性,靜脈注射的安全性--- 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì)β

68、－環(huán)糊精，先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測(cè)該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。,溶血性：在0.02mol/L濃度下靜脈注射即會(huì)出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在0.04mol/L時(shí)出現(xiàn)明顯的溶血。 致畸和致癌性 ：羥丙基β－環(huán)糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般劑量情況下，羥丙基β－環(huán)糊精的致癌試驗(yàn)呈陰性。