腫瘤血管生成和抗腫瘤血管生成

1、血管生成與腫瘤生物學(xué)行為,腫瘤生長依賴于新生血管形成,1971年，F(xiàn)olkman 腫瘤生長兩階段 血管前期 血管期,血管生成——腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵步驟,MVD與腫瘤惡性表型密切相關(guān) 新生血管為腫瘤細(xì)胞提供轉(zhuǎn)移通道血管壁結(jié)構(gòu)不完整加快淋巴回流 MVD成為預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù) 后的重要指標(biāo),Tumor microvasculature is inefficient, chaotic and leaky,Normal,Tumor

2、,腫瘤新生血管生成機(jī)制,腫瘤,,生長,,缺氧,,VEGF?,HIF-1,,,血管通透性?,內(nèi)皮細(xì)胞活化增殖?,,纖維蛋白膠原滲出,,血管生成?,,,腫瘤持續(xù)生長,,,,癌基因活化和/或抑癌基因失活,,,腫瘤新血管生成觸發(fā)機(jī)制,Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis,Angiogenesis: A Balanced Process,ActivatorsVEGF

3、bFGFAngiopoietinMatrix metalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitric oxideAndrogens and estrogensTGF-?Others,InhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-?,?, and ?Platelet factor 4 fragmentSPARC fragmentT

4、IMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthers,SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine,促血管生成因子,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子血管生成素其他： MMP、PDGF、TGF、TNF-?、 HGF等,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF,5種異構(gòu)體3種酪氨酸激酶受體促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液

5、VEGF水平是判斷部分腫瘤預(yù)后可靠指標(biāo),VEGF Receptors are Variably Ubiquituous,VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis,堿性成纖維細(xì)胞生長因子bFGF,155個(gè)氨基酸，18Kd誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞增殖分化影響內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)管腔形成刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶腦腫瘤患者腦脊液bFGF水平是判斷預(yù)后的有效指標(biāo),血 管 生 成 素Ang

6、,4個(gè)成員：Ang1-42種受體：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用,VEGF、Ang-1、Ang-2決定血管形成方向,高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡 ?血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2 ?血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2 ?血管退化,,,,,,,,,,,,,,proliferation and formation of primitive

7、venous plexus,stabilizationof the capillary,,,,,,VEGF,Ang-1,Ang-2,VEGFR,Ang receptor,loss of VEGFand vessel death,destabilizationwith loss ofAng-1 and gainof Ang-2,,,血管生成抑制因子,血管抑素內(nèi)皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、

8、TSP－1等,血管抑素angiostatin,纖溶酶原水解產(chǎn)物38kD ,350個(gè)氨基酸Kringle 區(qū)是關(guān)鍵結(jié)構(gòu),Structure of human plasminogen,Structure of angiostatinK1–4,Structure of angiostatin4:5,作 用 機(jī) 制抑制ATP 合成酶活性抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶的活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制纖溶酶活性,阻止內(nèi)皮細(xì)胞遷移誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)

9、胞凋亡抑制血管生成素的產(chǎn)生,內(nèi)皮抑素endostatin,膠原XⅧ C末端酶切產(chǎn)物20kD ,184個(gè)氨基酸作用機(jī)制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶活化,抑制遷移抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抗腫瘤血管生成基因治療,The angiogenesis cascade,EC: endothelial cell TC: tumor cell PC:parental capillary

10、 NC: new capillary,Sites of action of antiangiogenic chemotherapeutic agents,抗血管生成VS細(xì)胞毒藥物,毒性低腫瘤內(nèi)血管不成熟，對藥物敏感放大效應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞遺傳性狀穩(wěn)定,耐藥機(jī)會(huì)少200余種抗血管生成藥物在研究，40余種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,Anti-VEGF Rx for Liver Metastases,理想的抗腫瘤血管生成治療,半衰期或作用時(shí)間足夠長

11、作用廣泛，對不同類型腫瘤有效不干擾正常生理性血管生成,基因治療——抗腫瘤血管生成治療的飛躍,局部表達(dá)高濃度抗血管生成蛋白，療效好血循環(huán)中藥物濃度較低，干擾正常生理性血管生成的風(fēng)險(xiǎn)小“旁觀者”效應(yīng)作用持久，避免經(jīng)常注射外源性藥物具備可調(diào)控性,抗腫瘤血管生成基因治療應(yīng)用,抑制促血管生成因子的表達(dá)導(dǎo)入反義基因調(diào)控癌基因/抑癌基因 增強(qiáng)血管生成抑制因子的表達(dá)導(dǎo)入抑制因子基因抑癌基因增強(qiáng)抑制因子表達(dá) 阻斷促血管生成因子

12、作用通路 阻斷VEGF作用通路阻斷Tie-2受體途徑,存在的問題與挑戰(zhàn),人血管生成機(jī)制有待進(jìn)一步闡明需要探索抗血管生成藥物OBD缺乏理想評價(jià)藥物活性的生物學(xué)標(biāo)志目前基因轉(zhuǎn)染的載體不理想如何合理聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)化療、放療及免疫治療，有待進(jìn)一步探索,總 結(jié),血管生成是腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟血管生成分子機(jī)制研究取得巨大進(jìn)展抗血管生成治療，尤其與基因治療相結(jié)合，是抗腫瘤治療新視野，具有顯著的優(yōu)點(diǎn)和廣闊的應(yīng)用前景抗血管生成基因