化學原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析

1、化學原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析,主講人：于 紅藥品審評中心,主要內(nèi)容,一、概述二、工藝變更的幾種情況三、工藝變更研究的具體內(nèi)容四、工藝變更分類五、案例分析六、結(jié)語,一、概 述,?原料藥制備工藝是藥物研究和生產(chǎn)的重要組成部分，處于藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，為藥品質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。,制備過程—化學反應(yīng)+純化過程獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目的，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)是制備工藝研究的最終目標。圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝條件，

2、保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控、合理。為制劑生產(chǎn)提供品質(zhì)優(yōu)良的原料藥。,工藝變更或多或少地改變了“原有”的狀態(tài)，同時也意味著對產(chǎn)品質(zhì)量帶來了風險。需要通過研究評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，從而確定變更是否可以實施。變更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制,生產(chǎn)工藝的變更引發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量特征的變化 評估由此導致的安全性風險 制訂風險控制的有效措施 ——生產(chǎn)工藝變更研究的重要內(nèi)容,《藥品注冊管理辦法

3、》第一百一十七條,對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補充申請，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當根據(jù)其《藥品注冊批件》附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，藥品檢驗所應(yīng)當對抽取的3批樣品進行檢驗。,變更事項： 變更試劑、起始原料的來源 變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標準 變更反應(yīng)條件、合成路線…… 變更分類：按程度分類Ⅰ類變更 Ⅱ類變更

4、Ⅲ類變更 小 大,,原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的技術(shù)要求： 《已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則》 《化學藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則》 《化學藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》 《化學藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》 《化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則》 ……,基本要

5、求 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低 變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。,總之，原料藥制備工藝的重要地位決定了工藝變更研究的重要性。由于變更可能引發(fā)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的風險，故需對變更前后樣品的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面進行全面對比研究驗證，并對研究結(jié)果進行綜合分析，科學合理的評估變更對藥品的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。,二、工藝變更的幾種情況,1. 工藝路線的變

6、更2. 工藝條件的改變3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變 化4. 其他變更,1. 工藝路線的變更—工藝類型,化學合成 生物合成、動植物提取 氫溴酸加蘭他敏：由植物提取變?yōu)榛瘜W合成,,構(gòu)型：對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體有關(guān)物質(zhì)：中間體、副產(chǎn)物……無機雜質(zhì)：催化劑、干燥劑……殘留溶劑：反應(yīng)溶劑、后處理溶劑……,1. 工藝路線的變更—采用新試劑、新技術(shù)， 制備工藝發(fā)生改變,降低生產(chǎn)成本 提

7、高產(chǎn)品的質(zhì)量 提高產(chǎn)品收率 避免苛刻的工藝條件 環(huán)保需求 ……,d-生物素（維生素H） 原工藝：拆分方法 缺點：拆分試劑價格相對昂貴，原料來源不足， 拆分效率差<40%,改進后的工藝：不對稱合成方法 優(yōu)點：收率大大提高，>88%；催化劑成本低、容 易得到，反應(yīng)條件溫和，操作簡易。,1. 工藝路線的變更—縮短工藝路線,將原批準工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè) 購買其他公司

8、按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體 ……風險評估與風險控制,如，一步成酯、酰胺化、水解反應(yīng)……,風險評估與風險控制： 對藥品質(zhì)量的控制不能僅停留在對終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測上，需全程監(jiān)控管理。 對原料藥的生產(chǎn)工藝需建立詳細、可靠的過程控制要求，主要包括對起始原料、試劑和溶劑的質(zhì)量控制，對制備中間體的質(zhì)量控制，對工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和控制等。,風險評估與風險控制： 對外購中間體生產(chǎn)過程的控制管理； 外購中間體

9、的生產(chǎn)工藝（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）與原工藝是否一致； 工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)種類/個數(shù)、雜質(zhì)含量、殘留溶劑種類等）是否一致； 質(zhì)量研究項目設(shè)置是否全面，方法學驗證是否合理。 ……,2. 工藝條件的改變—由于工業(yè)生產(chǎn)的需要，設(shè)備發(fā)生變化，使得工藝條件發(fā)生變化。 如采用不同的攪拌器，影響反應(yīng)進程或結(jié)晶過程。,3. 所用起始原料、試劑、溶劑的質(zhì)量發(fā)生變化 在工業(yè)化生產(chǎn)時，由于供貨商的

10、變化，使得起始原料或試劑的質(zhì)量發(fā)生變化，可能需要調(diào)整生產(chǎn)工藝條件。,4. 其他變更 產(chǎn)地變更—由于更換生產(chǎn)場地，生產(chǎn)工藝需要進行再驗證。 規(guī)模變更—生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生明顯變化，導致生產(chǎn)設(shè)備、試劑的規(guī)格也會進行相應(yīng)的改變，反應(yīng)條件需要進行調(diào)整。,如采用不同的反應(yīng)釜，由于釜體傳熱面積的不同，一方面可以內(nèi)置排管或蛇管的方式來調(diào)整傳熱面，另一方面也需要調(diào)整反應(yīng)的條件，調(diào)整反應(yīng)時間、溫度、攪拌等來實現(xiàn)。,匹伐他汀鈣： 該步反應(yīng)系立體選擇性反

11、應(yīng)，需超低溫（-78℃）來控制產(chǎn)品的光學純度。 放大生產(chǎn)中，擬采用20L玻璃夾套反應(yīng)釜作為反應(yīng)器，采用超低溫冷卻循環(huán)泵，對反應(yīng)釜夾套提供 -78℃冷卻循環(huán)液。 需驗證該反應(yīng)設(shè)備是否可以滿足生產(chǎn)放大的需要，是否會影響反應(yīng)時間和產(chǎn)品質(zhì)量等。,三、工藝變更研究的具體內(nèi)容,原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需全面分析工藝變更對藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等各方面的影響。 一般認為，變更越靠近合成路線的最終步驟，對原料藥質(zhì)量的影響可能也就越

12、大。,化合物的結(jié)構(gòu) 骨架結(jié)構(gòu)：是否一致 構(gòu)型異構(gòu)：幾何異構(gòu)、對映異構(gòu)是否發(fā)生改變 異構(gòu)體組成：異構(gòu)體比例是否發(fā)生改變 結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：是否發(fā)生變化 物理性質(zhì)：晶型、粒度等是否發(fā)生變化 ……,如熔點差異： 結(jié)晶水/溶劑問題 晶型問題 雜質(zhì)問題 純度問題 ……,如構(gòu)型異構(gòu)： 某藥物有2(n)個手性中心，可能產(chǎn)生4(2n)個異構(gòu)體(S，R)、(R，S)、(S，S)、(R，R)，其手性中心可以由起始原料引入，也可以

13、由不對稱合成引入，因此，對于不同的工藝條件會產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，引起異構(gòu)體比例發(fā)生變化。,質(zhì)量研究 物理性質(zhì)：晶型、粒度 雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì) 無機雜質(zhì) 殘留溶劑 重點考察：雜質(zhì)狀況，是否產(chǎn)生新的雜質(zhì)，雜質(zhì) 水平發(fā)生變化情況。,物理性質(zhì)—晶型、粒度 具有多晶型現(xiàn)象、粒度影響生物利用度、口服固體制劑原料藥，影響制劑性能。 與原料藥的精制工藝、結(jié)晶過程密切相關(guān)。

14、一般以最后一步反應(yīng)中間體（粗品）作為分界線。在此之前的變更對原料藥晶型、粒度的影響較小。 代表性批次與規(guī)模：一般需要考察連續(xù)3批以上終產(chǎn)品，并與3批以上變更前產(chǎn)品進行比較。,雜質(zhì)對比研究：雜質(zhì)的種類和數(shù)量，方法 統(tǒng)一，代表性批次和規(guī)模 有關(guān)物質(zhì)—工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，如 原料（試劑）雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn) 物、異構(gòu)體…… 無機雜質(zhì)—在原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如 熾灼殘渣、重

15、金屬、特定離子（酸 根）…… 殘留溶劑— 在原料藥生產(chǎn)過程中使用的有機溶劑,雜質(zhì)的評估： 通過中間體的質(zhì)量進行比較 通過終產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較 生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)狀況，及建立適宜的雜質(zhì)檢測方法。,雜質(zhì)的評估： 生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對雜質(zhì)狀況進行比較研究。 如研究結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認為原料藥雜質(zhì)水平未受該項變更的影響。 如研究結(jié)果顯示雜

16、質(zhì)狀況不一致，則需對后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進行考察。,雜質(zhì)研究的內(nèi)容： 雜質(zhì)譜分析 分析方法的建立與驗證 雜質(zhì)限度的確定 雜質(zhì)的控制,雜質(zhì)譜分析—種類、來源、結(jié)構(gòu)…… 依據(jù)具體的制備工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。工藝路線變更導致工藝雜質(zhì)（原料/試劑雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑/溶劑…）的變化。 例如：鹽酸曲美他嗪,雜質(zhì)分析方法 結(jié)合工藝特點，推斷可能的雜質(zhì)變化，考察驗證原分析方法對工藝變更后的適用性。 必要時，依據(jù)

17、雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，修訂或建立雜質(zhì)分析方法。 對于新建立的雜質(zhì)檢測方法，需進行詳細的方法學研究，并進行比較以判斷方法的可行性。 應(yīng)對原有的雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)進行有效分離和檢測。,雜質(zhì)研究的突出問題 檢測方法的建立缺乏針對性，驗證不規(guī)范，不能有效檢出產(chǎn)品中的雜質(zhì)。 機械的套用原檢測方法 原檢測方法本身研究不充分 雜質(zhì)限度的確定缺乏科學依據(jù)，雜質(zhì)質(zhì)控難以保證產(chǎn)品安全性。,,無機雜質(zhì)：重點關(guān)注新

18、使用的催化劑、干 燥劑等，如硫酸鹽、氯化物、 熾灼殘渣、重金屬、砷鹽等。,殘留溶劑： 根據(jù)變更后的工藝考慮有機溶劑的變化情況 如果有機溶劑種類增加，需進行相應(yīng)的研究工作 關(guān)注：制備過程中形成的溶劑化物。 制備過程中生成的有機溶劑。 如，甲醇鈉 甲醇 所用溶劑中含有的其它溶劑。

19、 如，甲苯 痕量苯,,,雜質(zhì)的控制 優(yōu)化制備工藝使雜質(zhì)狀況趨優(yōu)化—雜質(zhì)種類和含量降低或等同、不產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)…… 確定安全合理的雜質(zhì)限度 原有雜質(zhì)—原限度 新增雜質(zhì)、超量雜質(zhì)—決策樹、安全性試驗…… 無機雜質(zhì)、殘留溶劑—文獻（藥典、法規(guī)）限度,工藝變更前后雜質(zhì)狀況等同： 變更后中間體中未檢出0.10%以上的新雜質(zhì)，或原料藥中新雜質(zhì)未高于《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)

20、指導原則》規(guī)定的質(zhì)控限度； 已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標準限度范圍，如標準中無規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測定范圍內(nèi)； 新使用的溶劑殘留量符合《化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則》或藥典的有關(guān)規(guī)定； 新的無機雜質(zhì)符合藥典或法規(guī)有關(guān)要求。,質(zhì)量標準 考察項目是否需要增加。 制備工藝的變更，有時會導致雜質(zhì)狀況、產(chǎn)品特點的變化； 需要根據(jù)變化，考慮質(zhì)量標準的檢查項目和方法是否需要增加或修訂，限度是否需要變化。 特別是對于有關(guān)

21、物質(zhì)，如果限度發(fā)生了改變，應(yīng)有充分的依據(jù)。,從產(chǎn)品質(zhì)量特征看工藝變更的合理性 產(chǎn)品化學結(jié)構(gòu)特征不改變、產(chǎn)品質(zhì)量不降低—評價原料藥生產(chǎn)工藝變更合理性的重要指標。 變更前后產(chǎn)品質(zhì)量不完全一致，需研究求證變化因素對安全性及有效性的影響，評估工藝變更的合理性，研究制訂相應(yīng)的風險控制方法和指標。,新工藝的優(yōu)勢使用規(guī)定原料，按照各個化學單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備上能始終如一地生產(chǎn)出符合預期質(zhì)量要求的產(chǎn)品；良好的重現(xiàn)性和可

22、靠性；產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)于/不低于原工藝產(chǎn)品；完整、有效的過程控制和終點控制體系；原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟指標、三廢處理的方案、安全、防火、防爆燈措施、勞動安全防護措施…,科學的研究過程工藝的優(yōu)化和篩選-工藝路線和工藝參數(shù)選定的依據(jù)；變更部分對整個工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量影響的系統(tǒng)研究；規(guī)范嚴謹?shù)墓に嚪糯?、工藝驗證研究過程；原材料、中間體等質(zhì)控要求建立的依據(jù)；各步反應(yīng)操作要點及其確定依據(jù)（加料方式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、壓力等）過程控制和

23、終點控制措施的研究制訂過程；充分的工藝研究數(shù)據(jù)積累和分析。,四、工藝變更分類,Ⅰ類變更：有條件的微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響。Ⅱ類變更：有條件的中度變更，需通過相應(yīng)的研究工作證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生影響。Ⅲ類變更：較大變更，需通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品質(zhì)量沒有產(chǎn)生負面影響。,Ⅰ類變更,變更試劑、起始原料的來源提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準,變更試劑、起始原料的來源： 前提條件：不降低試劑、起始原料

24、的質(zhì)量。 技術(shù)要求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要 進行系統(tǒng)的研究驗證工作。 研究工作：說明變更的原因； 列出新來源的具體單位及分析報告； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。,維生素E中間體：所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改由國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)；經(jīng)對國內(nèi)外產(chǎn)品的質(zhì)量進行全面的比較研究，結(jié)果表明國產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量與國外的一致； 因此，采用國產(chǎn)的起始

25、原料不會引起維生素E質(zhì)量的降低，無需進一步的驗證工作。,提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標準 前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標 準規(guī)定的限度以內(nèi)進行。 技術(shù)要求：提高了試劑、起始原料、中間體質(zhì)控 要求，研究工作重點對變更的分析方 法進行方法學研究驗證。,研究工作：說明變更的原因； 列出新、舊質(zhì)量標準； 對新分析方法進行方法學研究驗證； 提供試劑、起始原料、中間體標

26、準變 更前后檢驗報告及圖譜； 對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行 檢驗。,變更主要包括：增加起始原料、試劑、中間體新的質(zhì)控項目；提高原有質(zhì)控項目的限度要求；改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如：所用起始原料的質(zhì)控標準中沒有制定有關(guān)物質(zhì)檢查項，現(xiàn)增加該項檢查。 起始原料的原質(zhì)控標準有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLC法。,對于這類變更，實際上提高了對起始原料、試劑

27、、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點應(yīng)是對增加或變更的分析方法進行方法學驗證，以考察方法的可行性。,如補充申請事項： 1）某原料藥的制備起始原料由A廠變更為B廠； 2）有關(guān)物質(zhì)檢查由TLC法變?yōu)镠PLC法，質(zhì)量標準其他方面無變化。,研究驗證工作：1）明確變更原因；2）提供起始原料新的來源單位（B廠）、分析報告；3）提供A、B廠的質(zhì)量標準；4）對有關(guān)物質(zhì)檢查HPLC法進行研究驗證，并與原TLC法進行比較，以求證HPLC法在專屬

28、性、靈敏度等方面優(yōu)于原TLC法；5）對該起始原料變更前后的質(zhì)量進行對比；6）提供變更后3批原料藥的檢驗報告。,Ⅱ類變更,變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標準 前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體 不導致原料藥質(zhì)量的降低 技術(shù)要求：對試劑、起始原料、中間體質(zhì)控要求 有所降低，但應(yīng)不會對該步反應(yīng)產(chǎn)物 （或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。,研究工作：說明變更的原因及合理性；制訂新的質(zhì)量標準

29、并進行檢驗，記錄相關(guān)圖譜；對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究；對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗,變更主要包括：減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項目放寬限度要求采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高。,如：刪除一項不再需要或多余的檢查 由于改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請刪去該雜質(zhì)檢查。

30、 某溶劑已采用色譜方法對其含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等。 某起始原料改變了制備工藝，用乙酸乙酯替代二氯甲烷，申請刪除質(zhì)量標準中二氯甲烷檢查項。,這種變更主要是在原料藥獲準生產(chǎn)后，經(jīng)過長期生產(chǎn)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過程控制日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。 如無充分的理由，一般不鼓勵進行此種變更。,Ⅲ類變更,此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。

31、變更主要包括：變更反應(yīng)條件變更某一步反應(yīng)或幾步反應(yīng)，甚至整個合 成路線等；將原合成路線中的中間體作為起始原料；……,前提條件：不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性技術(shù)要求：全面的研究和驗證，充分的依據(jù)，證明 質(zhì)量變化不會影響產(chǎn)品的安全性，變更 的必要性依據(jù)，全面的穩(wěn)定性對比研究。,研究工作：1）說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等，并對生

32、產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表說明。2）對變更所涉及生產(chǎn)工藝進行詳細工藝研究和驗證3）必要時，對原分析方法重新進行驗證或修訂4）對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進行確證。,研究工作（續(xù)1）：5）對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進行對比研究。6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進行檢驗。如標準其他項目同時變更，需按相關(guān)指導原則進行研究，提供充分依據(jù)。7）對變更工藝后1-3批原料藥進行3-6個月的加速及長期留樣實驗，并與變更前原料

33、藥穩(wěn)定性情況比較。 如工藝變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則應(yīng)根據(jù)劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進行比較研究。,其它關(guān)注：必要的結(jié)構(gòu)確證研究—對照物、針對性研究必要的方法學驗證—原檢測方法對新工藝產(chǎn)品的適用性。新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物…原料藥有關(guān)物理性質(zhì)—晶型、粒度、堆密度…，可能影響制劑的效能和成型，對比研究變更部分在工藝路線中的位置—最后一步反應(yīng)中間體＆原料藥物理性質(zhì)和穩(wěn)定性有效

34、期—原料藥的穩(wěn)定性特性及質(zhì)量變化的程度，對比研究，變化趨勢和幅度,雙氯芬酸鈉的工藝變更,原工藝路線：,改進后工藝路線：,研究工作：1）明確變更目的，提供了變更后詳細工藝路線（包括操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況）。列表說明生產(chǎn)工藝變更前后具體變化情況。2）提供變更后工藝的詳細研究資料，明確試驗依據(jù)和文獻依據(jù)、工藝參數(shù)和條件確定的依據(jù)、工藝放大研究資料、數(shù)據(jù)積累與分析……,研究工作（續(xù)1）：3）雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)確證研究。

35、4）對變更前后雙氯芬酸鈉的質(zhì)量對比研究。 晶型、粒度、溶解性等理化性質(zhì)； 參照英國藥典建立了新的有關(guān)物質(zhì)檢測方法，并 經(jīng)方法學驗證，對單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)進行了檢測； 變更后工藝增加使用了甲苯、甲醇等溶劑，對檢測方法進行研究并確立。,研究工作（續(xù)2）：5）提供了修訂后的質(zhì)量標準及起草說明，質(zhì)量標準修訂了有關(guān)物質(zhì)檢查方法及限度，參照英國藥典，控制了單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)；殘留溶劑檢查增加了甲苯和甲醇，限度符合中國藥典的要求。

36、6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批雙氯芬酸鈉進行檢驗。7）對比變更工藝前后3批原料藥進行6個月的加速及長期留樣試驗，考查變化程度和趨勢，分析降解動力學的異同，確定可橋接原工藝產(chǎn)品的有效期。,五、案例分析,目前存在的主要問題：對藥物研發(fā)規(guī)律認識不到位—風險控制意識關(guān)注重點錯位—重視經(jīng)濟指標，忽視風險評估與控制研究不系統(tǒng)，信息不全面—起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標準、變更前/后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的研究，……工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié)—

37、忽視生產(chǎn)工藝與各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián),案例1：拉莫三嗪（Lamotrigine）,案例1：拉莫三嗪（續(xù)1） 原工藝流程：2，3-二氯苯甲酸—酰氰化—酰氯化—縮合—環(huán)合—精制—結(jié)晶—干燥。起始原料為2，3-二氯苯甲酸，縮合物為2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈。 新工藝流程：2-氰基（2，3-二氯苯基） -2-胍亞胺基乙腈-環(huán)合-精制-結(jié)晶-干燥。直接采用外購的縮合產(chǎn)物2-氰基（2，3-二氯苯基）-2-胍亞胺基乙腈為起始

38、原料。,案例1：拉莫三嗪（續(xù)2） 重點關(guān)注：外購縮合產(chǎn)物的合成路線與原工藝中該中間體的合成路線是否一致。 如果合成路線一致1）需明確外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性。2）說明該中間體的生產(chǎn)單位。3）對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批拉莫三嗪進行檢驗。,案例1：拉莫三嗪（續(xù)3）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：1）提供外購中間體的詳細工藝路線和制備方法；2）對變更前后終產(chǎn)品進行質(zhì)量對比研究。如研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和

39、原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新進行驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性等；3）如果外購中間體工藝中使用了新的有機溶劑，還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料；,案例1：拉莫三嗪（續(xù)4）如果合成路線不一致，需進行全面的研究驗證工作：4）對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進行認真分析，并提供相應(yīng)的研究資料；5）應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝情況制訂完善的質(zhì)量標準，在進貨時進行檢驗。,案例2：舒巴坦鈉

40、（Sulbactam Sodium）原工藝：,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)1）新工藝：使用外購的舒巴坦酸取代原自己合成的舒 巴坦酸，經(jīng)一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)2）變更后的制備工藝僅為一步成鹽工藝，起始原料舒巴坦酸對終產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要?！兑焉鲜谢瘜W藥品變更研究的技術(shù)指導原則》明確提出原則上合成原料藥的化學反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。此種變更需明確變更目的，如果無充足的理由，原則上不鼓勵此

41、類變更。,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：1）提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產(chǎn)工藝和過程控制，以及質(zhì)控標準等；2）根據(jù)舒巴坦鈉的結(jié)構(gòu)特點，對變更前后的終產(chǎn)品進行結(jié)構(gòu)確證研究；,案例2：舒巴坦鈉（續(xù)3）如變更理由充足，需進行如下研究工作：3）參照中國藥典2019年版二部，對工藝變更前后的舒巴坦鈉進行質(zhì)量對比研究，必要時，對有關(guān)物質(zhì)檢查方法重新進行方法學研究驗證，修訂完善質(zhì)量標準；4）對變更工藝后連續(xù)生

42、產(chǎn)的三批舒巴坦鈉進行檢驗；5）對變更前后的舒巴坦鈉進行全面的穩(wěn)定性對比研究，考察項目要全面。,案例3：頭孢硫咪（Cefathiamidine）,案例3：頭孢硫咪（續(xù)1） 變更內(nèi)容：在原冷凍干燥工藝的基礎(chǔ)上增加溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝。 變更理由：中國藥典2019年版二部收藏該品種性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，生產(chǎn)工藝有溶媒結(jié)晶和凍干。申報單位已經(jīng)申請并獲準了凍干生產(chǎn)工藝，為滿足不同的需要與市場需求，研究了溶媒結(jié)晶生產(chǎn)工藝，特提出申

43、請。,案例3：頭孢硫咪（續(xù)2） 研究工作： 1）與原工藝相比，新增工藝僅對頭孢硫脒的后處理方法進行了變更，由于頭孢硫脒的合成路線未變，故對其化學結(jié)構(gòu)應(yīng)無影響，但可能影響頭孢硫脒的一些物理性質(zhì)，如晶型、溶解度、溶解速度等；由于純化工藝的不同，還可能對有關(guān)物質(zhì)的種類和含量帶來影響；由于精制過程中使用了甲醇等有機溶劑，應(yīng)對其殘留檢查進行研究。,案例3：頭孢硫咪（續(xù)2） 研究工作： 2）根據(jù)上述分析，需對兩種工藝條件下生

44、產(chǎn)樣品進行全面的質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性對比研究。 3）對變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批頭孢硫脒進行檢驗； 4）修訂完善質(zhì)量標準，增加甲醇殘留檢查項。,案例4：桂利嗪（Cinnarizine）,案例4：桂利嗪（續(xù)1）變更內(nèi)容：合成路線未變，變更了工藝條件，包括反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)試劑/溶劑、加料順序等。,案例4：桂利嗪（續(xù)2）,案例4：桂利嗪（續(xù)3）有關(guān)物質(zhì)（BP2019）,案例4：桂利嗪（續(xù)4）研究工作：1）由

45、于工藝條件發(fā)生改變，可能引起原料藥雜質(zhì)情況的變化；本品合成工藝的起始原料用到了苯、哌嗪，有機溶劑增加使用了汽油等，其中苯為一類溶劑，汽油為混合溶劑，需進行殘留檢查研究；由于工藝變更涉及到最后精制步驟，桂利嗪又為難溶性口服固體制劑原料藥，需進行晶型、粒度等物理性質(zhì)研究。,案例4：桂利嗪（續(xù)4）研究工作：2）需結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，建立雜質(zhì)檢測方法，關(guān)注起始原料苯、哌嗪等殘留檢查；對兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進行全面的質(zhì)量對比研究。3）修訂