乳癌的標(biāo)靶治療內(nèi)文

1、乳癌的標(biāo)靶治療 　　 于家珩 醫(yī)師 　 乳房外科 　　 童綜合醫(yī)院,臺灣地區(qū)女性乳癌發(fā)生率現(xiàn)況,臺灣地區(qū)乳癌好發(fā)年齡在45~55歲之間，　較歐美國家的好發(fā)年齡約提早十歲。臺灣地區(qū)乳癌盛行率為50/100000，日本　為80/100000，美國、瑞典與加拿大為　250/100000(OECD,2002)。2006年美國有四萬一千名女性死於乳癌，

2、 全世界約有37萬名女性死於乳癌。,乳癌的危險因子,高危險群（致癌相對機率大於4倍）： 一側(cè)乳房得過乳癌 特殊家族史（停經(jīng)前得過兩側(cè)乳癌） 乳房切片有不正常細胞增生現(xiàn)象次高危險群（致癌相對機率大於 2-4倍）： 母親或姐妹得過乳癌 未曾生育者 第一胎生育在三十歲以後 停經(jīng)後肥胖 卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌患者 胸部大量放射線照射

3、 (國家衛(wèi)生研究院， 1994),乳癌的危險因子,略高危險群（致癌相對機率 1.1-1.9倍） 中量飲酒 初經(jīng)在 12歲以前 停經(jīng)在 55歲以後 可能危險因子（未確定） 口服避孕藥 更年期荷爾蒙補充 (國家衛(wèi)生研究院，1994),乳房疾病的診斷方式,自我檢查(self examination)專

4、科醫(yī)師理學(xué)檢查(clinical examination) 乳房Ｘ光攝影(mammography)乳房超音波 (breast ultrasound)電腦斷層攝影(CT scan)核磁共振造影(MRI)粗針生檢(core needle biopsy),乳房疾病的診斷流程,自我檢查 ---- ?？漆t(yī)師理學(xué)檢查 ---- 可觸摸到的乳房腫塊 ---- 乳房超音波、乳房Ｘ光攝影及粗針抽吸病理學(xué)檢查 ------ 　 乳癌--組

5、織切片檢查治療 纖維腺瘤--切片檢查或定期追蹤 囊腫--抽吸穿刺並定期追蹤 纖維囊腫變化--定期追蹤,乳癌的分期,T: 腫瘤大小T1: 0~2 cmT2: 2~5 cmT3: >5 cmT4: 黏著胸壁, 皮膚潰爛發(fā)炎N: 淋巴結(jié)侵犯N0: 陰性N1: 陽性, 可移動N2: 糾結(jié)/無法移動N3: 近鎖骨M: 轉(zhuǎn)移M0: 無轉(zhuǎn)移 M1: 有任何轉(zhuǎn)移,乳 癌 的 治

6、療,外科手術(shù)治療(Surgery)化學(xué)治療(Chemotherapy)荷爾蒙治療(Hormone therapy)放射線治療(Radiotherapy)標(biāo)靶治療 (Target therapy),癌癥標(biāo)靶治療,癌癥的治療從全面破壞轉(zhuǎn)為專一標(biāo)靶治療使用細胞訊息傳遞因子抑制劑 對正常細胞的傷害減少 降低副作用 提高生活品質(zhì)藥物價格昂貴標(biāo)靶治療並非對所有癌癥都可達到療效乳癌標(biāo)靶治療已有療效,癌癥標(biāo)靶治療,,標(biāo)

7、靶治療(targeted therapy)是以特定分子作為標(biāo)的，為一具選擇性的治療法。 分子標(biāo)的治療藥物具有選擇性，就是在一開始就選好標(biāo)的，僅對具有特殊標(biāo)靶的腫瘤細胞進行攻擊，而不攻擊不具標(biāo)靶的正常細胞相對於化學(xué)治療藥物，所造成的副作用因此更小。而化學(xué)治療藥物則不具選擇性，因此所造成的副作用也較大。,細胞的訊息傳遞,,Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011,癌癥細胞的特性,Hanahan,

8、Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011,癌癥細胞的特性,Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011,癌癥細胞的治療標(biāo)靶,Hanahan, Cell, Vol.144(5): 646-674, 2011,癌癥標(biāo)靶治療的優(yōu)點,具有選擇性血液毒性低,肝腎功能損害小。與其他化學(xué)治療藥物或放射治療併用，不會使副作用加成，卻能提升治療效果。適合長期使用，做為維持療法。對於不適合接

9、受化學(xué)治療的患者而言，標(biāo)靶藥物不失為首選藥物。,癌癥標(biāo)靶治療的缺點,單獨使用反應(yīng)率較低。使用成本高。健保給付限制較嚴(yán)。,癌癥標(biāo)靶治療,目前臨床上使用的標(biāo)靶治療藥物大約可 分成3大類：第1類：抑制血管新生(Anti-angiogenesis)；即所謂「餓死癌細胞」的標(biāo)靶治療，例如用於結(jié)腸癌的藥物Avastin、用於治療晚期腎細胞癌及惡性胃腸道基質(zhì)瘤的藥物Sutent，以及用於治療腎癌及可能用於治療肝癌的藥物Nexavar。,癌

10、癥標(biāo)靶治療,第2類：阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標(biāo)靶治療，包括治療非小細胞肺癌的Iressa和Tarceva、治療慢性骨髓性白血病的Glivec和Sprycel以及治療乳癌的Tykerb。第3類：針對細胞表面抗原的標(biāo)靶治療，例如治療惡性淋巴瘤的MabThera、乳癌的Herceptin，以及結(jié)腸癌的Erbitux和Vectibix。,乳癌的標(biāo)靶治療,Her-2/neu大量增加，可能會增強癌細胞繁殖能力 大約20-25%的乳癌病患,癌細胞

11、表面有Her-2/neu 過度表現(xiàn)若乳癌病患的腫瘤呈現(xiàn)高表現(xiàn)的Her-2/neu， 其預(yù)後多不理想 Herceptin(賀癌平)為一種單株抗體，對 抗位於乳癌細胞上Her-2/neu(或稱Erb B-2) 的抗原,HER2接受器與Herceptin(賀癌平),HER2是跨膜醣蛋白 →支配tyrosine kinase的活性 → 是細胞上的一種生長素接受體 →可接受訊息 →加速細胞的生長與分裂HER2大量增加

12、->可能增強癌細胞繁殖能力Herceptin(賀癌平)是由DNA基因重組的人化單株抗體->選擇性作用在細胞外人類上皮生長因子接受器第2蛋白(human epidermal growth factor receptor 2 protein, HER2)而達到治療效果,Herceptin(賀癌平)使用準(zhǔn)則,FISH (+) or IHC (+++/+++)Loading 4mg/Kg then 2 mg/Kg weekly

13、or Loading 8mg/kg then 6 mg/kg 3 weeklyDuration: 1 years,Herceptin(賀癌平)使用於早期乳癌,根據(jù)Herceptin(賀癌平)在全球39國早期乳癌的臨床實驗證實，患者的無病存活率(DFS)提高36%，整體存活率(OS)提高34%。除上述的試驗外，綜合其他Herceptin賀癌平使用於早期乳癌超過1萬名患者的試驗中，也證實有上述明顯且有效的效果。,Herceptin(賀

14、癌平)使用於轉(zhuǎn)移性乳癌,比較轉(zhuǎn)移性乳癌單獨使用化學(xué)療法，與化學(xué)療法合併Herceptin(賀癌平)治療，其結(jié)果顯示，合併療法可增加反應(yīng)率53%，使治療有效期間延長58%，至疾病惡化期間延緩65%,Herceptin(賀癌平)的副作用,Herceptin(賀癌平)的副作用包括輕微的噁心、嘔吐、或骨頭疼痛的情況在少部分的病人(約1-5%)會造成心臟功能受損，這些心臟功能受損的病人都是原來就有心臟病，或是已經(jīng)接受過相當(dāng)多劑量的Adriamy

15、cin的病人。,「全民健康保險藥品給付規(guī)定」修正規(guī)定 第9章 抗癌瘤藥物 Antineoplastics drugs（自99年10月1日生效）,1.早期乳癌(99/1/1、99/8/1、99/10/1) (1) 經(jīng)外科手術(shù)、化學(xué)療法(術(shù)前輔助治療或輔助治療)治療後，具HER2過度表現(xiàn)(IHC 3+或FISH+)，且具腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠處臟器轉(zhuǎn)移之早期乳癌患者，作為輔助性治療用藥。(99/10/1) (2)使用至多以一年為限。,

16、「全民健康保險藥品給付規(guī)定」修正規(guī)定 第9章 抗癌瘤藥物 Antineoplastics drugs（自99年10月1日生效）,2.轉(zhuǎn)移性乳癌 (1)單獨使用於治療腫瘤細胞上有HER2過度表現(xiàn)(IHC 3+或FISH+)，曾接受過一次以上化學(xué)治療之轉(zhuǎn)移性乳癌病人。(91/4/1、99/1/1) (2)與paclitaxel或docetaxel併用，使用於未曾接受過化學(xué)治療之轉(zhuǎn)移性乳癌病患，且為HER2過度表現(xiàn)(IHC 3+或FI

17、SH+)者。(93/8/1、95/2/1、99/1/1) (3)轉(zhuǎn)移性乳癌且HER2過度表現(xiàn)之病人，僅限先前未使用過本藥品者方可使用。3.經(jīng)事前審查核準(zhǔn)後使用,N-{3-Chloro-4[(3fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-[5({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamine,Lapatinib (Tykerb泰嘉錠)簡介,˙L

18、apatinib 是一個口服、小分子、ErbB-1/2 tyrosine kinase 抑制劑。˙作用在細胞內(nèi)，故與單株抗體作用機轉(zhuǎn)不同，即使受體細胞外作用區(qū)已缺失，仍可抑制生長訊息傳導(dǎo)。˙因為同時作用於兩種受體，更有機會比單一作用的物質(zhì)更能抑制腫瘤細胞生長。,作用機轉(zhuǎn),MAPK,Akt,,,,,Lapatinib,,,Sos,PI3K,,Shc,Ras,Raf,,,MAPK,Grb2,,,ATP,P,Akt,,Xia W, e

19、t al. Oncogene 2002;21:6255-63; Rusnak DW, et al. Mol Cancer Ther 2001;1:85-94.,ProliferationPathway,,,SurvivalPathway,,,,,Normal activation by ATP,Activation blocked by Lapatinib,,,SurvivalPathway,ProliferationPathw

20、ay,ErbB1,ErbB2,ErbB1,ErbB2,Lapatinib(Tykerb泰嘉錠),Lapatinib(Tykerb)為口服之小分子酪胺酸激酶抑制劑可同時抑制Her2(ErbB2)及EGFR(ErbB1)之酪胺酸激酶活性，阻斷受體之磷酸化反應(yīng)，因而阻斷下游訊息傳遞之進行。與Herceptin不同的是，Lapatinib並不是抗體，並不會與Herceptin產(chǎn)生交叉抗藥性之情形。Lapatinib對酪胺酸激酶之雙重抑制作

21、用(亦即同時抑制ErbB1及ErbB2)，有別於只抑制ErbB2之細胞外部份的單株抗體Herceptin。因此這種雙重酪胺酸激酶抑制劑可能比單一酪胺酸激酶抑制藥物更具療效。,單株抗體與酵素抑制劑,1.單株抗體利用人體的每個細胞都有其可供辨識的「表面抗原」，這些表面抗原就像細胞的「身份證」一般，單株抗體即是找到腫瘤細胞表面特殊抗原進行辨識及結(jié)合，結(jié)合的動作就有如鑰匙插上鎖孔，啟動身體的免疫系統(tǒng)，達到破壞腫瘤細胞的功用。2.酵素抑制劑

22、表皮細胞有特殊的表皮生長因子（ ErbB 受體）的接受體，當(dāng)這些受體與體內(nèi)的表皮生長因子結(jié)合時，就會向下發(fā)展出一種稱作酪胺激酶 酵素 (tyrosine kinase)，此種酵素會不斷刺激腫瘤細胞複製、轉(zhuǎn)移及血管新生，此類藥物機轉(zhuǎn)即是透過抑制此種酵素產(chǎn)生，並抑制受體向上和生長因子結(jié)合達到抑制腫瘤的作用。,單株抗體 VS 小分子抑制劑,Lapatinib(Tykerb泰嘉錠),美國食品暨藥物管理局於2007年3月已核準(zhǔn)Lapatinib

23、上市，與capecitabine併用，用於治療Her2過度表現(xiàn)且曾使用小紅莓、紫杉醇類及Herceptin治療無效之進展性或轉(zhuǎn)移性乳癌。Lapatinib常見的副作用最常見的是腹瀉與皮疹，其次是噁心、嘔吐與倦怠。由於Lapatinib多用於使用小紅莓及Herceptin治療失敗的乳癌病患，因此心臟方面之安全性也極受重視。研究發(fā)現(xiàn)，Lapatinib造成左心室收縮功能(LVEF)降低之發(fā)生率極低(約1%)，且目前並無其他研究資料顯示L