影響藥物吸收的因素

1、影響藥物吸收的物理化因素,之透膜機(jī)制,王曉揚(yáng),透膜機(jī)制,被動(dòng)擴(kuò)散 膜兩側(cè)存在物質(zhì)濃度差時(shí)，隨濃度梯度物質(zhì)移動(dòng)的現(xiàn)象稱(chēng)作被動(dòng)運(yùn)輸載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 指膜上的化學(xué)載體與藥物結(jié)合并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膜的另一側(cè)，然后與藥物分離。,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,1、單純擴(kuò)散—類(lèi)脂途徑 脂溶性藥物溶于類(lèi)脂膜中，由高濃度側(cè)擴(kuò)散至低濃度側(cè) 影響藥物的透膜擴(kuò)散速率的因素 藥物的理化性質(zhì) 膜本身的性質(zhì) 濃度梯度,,被動(dòng)擴(kuò)散,采用被動(dòng)運(yùn)輸?shù)耐高^(guò)

2、速度符合Fick定律,V：吸收速度 Rm/aq ：膜|管腔內(nèi)液間的分配系數(shù)Dm：藥物在膜中擴(kuò)散系數(shù) Cg-Cb：膜的兩側(cè)濃度梯度Am：吸收表面積 ：膜的厚度,胃和腸表面積的差影響Am；親油性的差影響 Rm/aq,上述公式中常數(shù)較多，可以采用公式,常數(shù)k稱(chēng)作清除常數(shù) 血液量

3、比消化道內(nèi)液量大得多，而且循環(huán)速度快，因此，可以認(rèn)為Cg》Cb，上述公式可變形為公式,因此，藥物的吸收屬于一般地一級(jí)速度過(guò)程，吸收速度與消化道內(nèi)液中藥物濃度成正比，即使改變濃度但吸收率不變,由Fick’s定律說(shuō)明影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：（1）細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度梯度ΔC，是藥物的擴(kuò)散動(dòng)力，使藥物分子從高濃度的一側(cè)向膜的另一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)?！　”粍?dòng)吸收符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物在吸收部位的濃度成正比。（2）吸收速率與膜表面積(A)、藥物的

4、分配系數(shù)( Rm/aq )和擴(kuò)散系數(shù)(Dm)成正比關(guān)系。與膜厚度ΔXM成反比， 即A的部位(如小腸)是吸收最佳部位；脂溶性(Rm/aq)大的藥物分配系數(shù)大，吸收迅速。,藥物濃度與吸收速度的關(guān)系A(chǔ)：被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制B：載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn),2、微孔轉(zhuǎn)運(yùn)途徑： 小分子（分子量小于100）水溶性物質(zhì)(如水、乙醇、尿素等)能通過(guò)微孔，但透過(guò)率低?！∪梭w各部位細(xì)胞膜的微孔大小不一: 空腸粘膜微孔>8.5Å

5、， 回腸3~3.8Å，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球細(xì)胞膜的微孔約為90Å ．分子量高達(dá)1萬(wàn)一2萬(wàn)的物質(zhì)也能透過(guò)。 　因微孔帶有正電荷的蛋白質(zhì)或吸附陽(yáng)離子，能排斥陽(yáng)離子，利于陰離子通過(guò)。,3、離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)　　 某些高度解離的藥物如季銨鹽、磺酸和咖啡衍生物等陽(yáng)離子化合物，在生理?xiàng)l件下，其吸收機(jī)制不能用其它機(jī)制來(lái)解釋?！￡?yáng)離子化合物+（胃腸道中內(nèi)源性陰離子）粘蛋白 → 電中性離子對(duì)復(fù)合物　　　其電荷埋藏在離子對(duì)

6、復(fù)合物內(nèi)。脂溶性較強(qiáng)。故以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞膜吸收。,載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn),載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：指膜上的化學(xué)載體與藥物結(jié)合并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膜的另一側(cè)，然后與藥物分離。載體轉(zhuǎn)運(yùn)：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。是人體必需物質(zhì)重要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，可用米氏方程描述。,：吸收部位的藥物初濃度；,：最大輸送速度；,： Michaelis常數(shù)（速度達(dá),到1/2時(shí)藥物的濃度，表示藥物與載體親和性的指標(biāo)。其值越

7、小親和性越大）,然后以1/[S]對(duì)1/v作圖，可得到一條直線(xiàn)。這條直線(xiàn)在橫軸上的截距為-1/Km，在縱軸上的截距為1/Vm，由此即可求得Km和Vm。,,,甲氨蝶呤在鼠小腸 Lineweaver-Burk圖 吸收速度與初始濃度的依存性,研究最多的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體：離子泵：ATP酶 鈉-鉀ATP泵 是Na+,K+及單糖、 AA等的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

8、 Ca2+泵：肌細(xì)胞 I2泵：甲狀腺細(xì)胞小腸上皮細(xì)胞的D-葡萄糖輸送體系 小腸上皮細(xì)胞二肽輸送體系“藥物溢出泵”：P-糖蛋白（P-glycoprotein）,,小腸上皮細(xì)胞的D-葡萄糖輸送體系,根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的方式分為兩類(lèi):一類(lèi)是鈉依賴(lài)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)，以主動(dòng)方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖另一類(lèi)為易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)，以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不消耗能量,

9、鈉依賴(lài)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)結(jié)構(gòu),,,腸腔,組織液,小腸上皮細(xì)胞D-葡萄糖輸送體系1.Na+、K+-ATPase 2.SGLT1,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的優(yōu)點(diǎn) 　　1、 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不耗能，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種被動(dòng)載體，被動(dòng)載體是一種不耗能的系統(tǒng)，以易化擴(kuò)散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，其轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不消耗能量。 　　2、 快速百分之百被吸收，外援補(bǔ)充的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體是以短肽形式存在，被譽(yù)為生物導(dǎo)彈，無(wú)需經(jīng)消化系統(tǒng)直接可進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，被人體全部

10、吸收，無(wú)任何殘留和排泄物產(chǎn)生。 3、 主動(dòng)優(yōu)先被吸收，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體具有極強(qiáng)的活性和能量，能以自身能量和活性作用，主動(dòng)讓人體吸收，同時(shí)，相比其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體具有被優(yōu)先吸收的特點(diǎn)。,4、 全面保護(hù)氨基酸，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體在被人體吸收時(shí)，對(duì)氨基酸有保護(hù)作用?？杀Ｗo(hù)氨基酸不受破壞。 　5、 可成為營(yíng)養(yǎng)載體，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體在人體血液循環(huán)中，可將人平常所食的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，特別是鈣等對(duì)人體有益的微量元素，吸附、粘貼、裝載在本體上。 運(yùn)載輸送到人

11、體各個(gè)細(xì)胞、器官、組織，被人體吸收和利用，發(fā)揮各自不同的功能作用。 　6、 可成為信使，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體可作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，讓人體各系統(tǒng)、器官、組織發(fā)揮各自和整體作用。,小腸上皮細(xì)胞二肽輸送體系，該輸送載體稱(chēng)作PEPT1,小腸上皮細(xì)胞二肽輸送體系PEPT1作用機(jī)制,,小腸上皮細(xì)胞二肽輸送體系1.Na+、K+-ATPase 2.Na+-H+交換輸送體系 3.PEPT1,1、腸道PEPT1對(duì)于維持機(jī)體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及藥物的胃腸道吸收

12、發(fā)揮重要作用。2、PEPT1廣泛的底物專(zhuān)屬性，使其成為新藥開(kāi)發(fā)中重要的藥物傳遞的靶蛋白。3、了解藥物與腸道肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PEPT1的相互作用及其影響因素，對(duì)于了解藥物一藥物相互作用，提高藥物口服吸收的生物利用度，研究抗腫瘤藥物的靶向治療以及個(gè)體化給藥等方面具有十分重要的意義。,二肽輸送的優(yōu)點(diǎn)：,P-糖蛋白,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是由多藥耐藥蛋白1(Multidrug esistance1,MDR1)基因編碼

13、的能量(ATP)依賴(lài)性膜蛋白,可發(fā)揮外排泵作用,將細(xì)胞內(nèi)的化合物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。P-gp在正常人體肝、腎、腸道、胎盤(pán)、血腦屏障(BBB)、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。,P-gP的功能,限制藥物從血液循環(huán)攝入腦、胎盤(pán)細(xì)胞內(nèi)限制腸腔內(nèi)藥物攝入腸細(xì)胞將肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞中藥物排至近腔隙，從而加快藥物從這些組織部位的消除,P-gp分子上有多個(gè)藥物結(jié)合位點(diǎn)，故其底物范圍非常廣泛。由于P-g

14、p底物和分布的廣泛性，在合用藥物時(shí)，可能發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性的藥物相互作用，影響藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，引起臨床療效的改變或產(chǎn)生毒性。,具有代表性的p-糖蛋白底物,P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用,通過(guò)對(duì)P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用常導(dǎo)致被誘導(dǎo)藥物的清除率增加及生物利用度減少，血藥濃度降低，從而使治療效果減弱。研究表明,地高辛（1mg po）,地高辛（1mg po）+利福平,Cmax:5.4μg/L;AUC:55 μg·h/L,環(huán)孢素+利福平,