ccb在心血管中的作用08-11-17

1、CCB在心血管中的作用,北京大學人民醫(yī)院心臟中心陳琦玲,2,血壓＝心輸出量X外周阻力,高血壓＝心輸出量 和/或外周阻力 前負荷 　心肌收縮力 血管收縮 心率 容量攝入鈉鹽 遺傳因素過多,交感神經系統(tǒng),RAS系統(tǒng),腎鈉潴留,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3,CCB（Calcium Channel Bl）,是指藥物選擇性地阻斷細胞膜上的鈣離子通道（慢鈣通道

2、）使細胞內結合Ca 2＋釋放有活性的游離Ca 2＋下降。一方面使胞內肌漿網釋放Ca下降，同時減少Ca與調鈣素相結合，使肌球蛋白氫鍵激酶（MLCR）活化，肌球蛋白與肌動蛋白相互作用引起的收縮作用減弱。此外，細胞內過多的Ca通過Ca泵和Na -Ca交換而主動排出增加，,4,在電壓依賴性鈣通道上有不同的結合位點，主要有,L型T型 其中L型是起主要生理作用的通道N型T型通道主要作用于腎血管及心肌Purkinje纖維及神經內分泌細胞

3、。N-型Ca 2+通道：同時分布于出/入球小動脈,阻斷N-型Ca 2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球壓,,,5,鈣拮抗劑的藥理作用,對血管作用：二氫吡啶類最明顯，通過舒張血管平滑肌降低外周阻力，以小動脈為主，血壓下降對心臟作用：以非二氫吡啶類地爾硫卓及苯烷胺類最明顯。有負性肌力、負性頻率、負性傳導作用，抑制血管平滑肌增生，抗LVH。對血流動力學作用：通過舒張小動脈減少外周阻力，降低動脈壓；改善區(qū)域性血流狀況(心、腦、腎等

4、)；影響心率及心輸出量其它作用：舒張非血管平滑肌、抑制血小板聚集等對代謝效應：影響不大,6,鈣拮抗劑的分代,類別第一代 第二代新活性成分和/或 新活性成分新劑型二氫吡啶類硝苯地平硝苯地平貝尼地平絡活喜(動脈 > 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平

5、尼索地平尼群地平硫氮卓酮類地爾硫卓地爾硫卓SR(動脈 = 心臟)苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR(動脈 < 心臟)加洛帕米縮略語: ER = 緩釋; GITS = 胃腸道治療系統(tǒng); SR = 持續(xù)釋放,,第三代,(特異性),Zanchetti, 1997,,,,7,鈣拮抗劑分代的重要依據,作用的持續(xù)時間和給藥次數(shù)副作用的發(fā)作頻度和嚴重程度負性頻率/肌力/傳導作用作用的預期性獨立于

6、CCB降壓作用的抗動脈粥樣硬化作用,參考文獻：Toyo-oka T, Nayler WG, 1996,8,鈣離子拮抗劑分類,,,,,,9,10,11,鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應證,12,利尿劑,β受體阻滯劑,AT1-受體阻滯劑,a受體阻滯劑,鈣離子拮抗劑,ACEI,,,,,,,,,,,ESH/ESC:合理的降壓聯(lián)合治療方案,,,,,,,絡活喜卓越的藥代動力學原自她杰出的分子結構,絡活喜的誕生本身就是一個CCB的優(yōu)化過程,,,以硝苯地平為模板及

7、對照藥物進行分子構造,,找出比硝苯地平更親水、更長效、生物利用度更高的新型CCB類藥物,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,,硝苯地平,氨氯地平,帶正電荷的氨基側鏈,非洛地平,苯磺酸氨氯地平分子結構獨特,,,,,絡活喜的分子側鏈帶正電荷，因此可在帶負電荷的細胞膜脂質雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結合與解離。,絡活喜®的作用機制與其分子結構密切相關,氨氯地平,,帶正電荷的氨基側鏈

8、,,絡活喜恒定一致的穩(wěn)態(tài)藥代動力學,參考文獻：Faulkner et al,1986.,絡活喜100%患者T/P比值>50%，這一分布規(guī)律說明它在普遍人群中擁有降壓平穩(wěn)性,100%患者T/P比值>50%,72%患者T/P比值>50%,硝苯地平控釋片,Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.Zanchetti A Journal of Hypertension

9、1994;12(Suppl8):S97-S106.,絡活喜,絡活喜高質量降壓: 平穩(wěn),絡活喜高質量降壓: 強效,Kes S, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003 ;19(3): 226-237,苯磺酸氨氯地平迄今未見藥物相互作用報道,國內說明書相關數(shù)據,未發(fā)現(xiàn),最新進展： 關于二氫吡啶類CCB作用的Ca2+通道亞型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫

10、吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,主要的Ca2+通道亞型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根據藥理學和生物學特性，

11、Ca2+通道主要包括下列亞型,絡活喜同時作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,絡活喜同時阻斷L、 N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464–473,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802,,大量分布于交感神經末梢在調控交感神經活性中發(fā)揮重要作用N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋

12、放,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益①： 心血管收益,比較CCB對心率、左室肥厚和左室舒張功能的影響,,同時抑制L/N-型Ca2+通道的CCB絡活喜西尼地平,,單純抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,,升高1.6次/分P<0.05,絡活喜同時作用于N-型Ca2+通道，未增加心率,絡

13、活喜和硝苯地平控釋片治療6個月心率的變化,,,,,,,,,,,,,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控釋片(n=15),絡活喜 (n=15),,降低2次/分P<0.05,治療后心率較基線的改變(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,絡活喜同時作用于N-型Ca2+通道， 顯著改善左室肥厚,治療6

14、個月后，絡活喜顯著降低左室重量指數(shù)，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善,治療后較基線左室重量指數(shù)的變化(g/m2),,,,,絡活喜 (n=15),硝苯地平控釋片(n=15),*,**,* P=NS vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療前,治療后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,絡活喜同時作用于N-型Ca2+通道， 顯著改善左室舒張功能,

15、治療6個月后，絡活喜顯著增加E/A比值，改善左室舒張功能，硝苯地平控釋片組沒有明顯改善,,,,,絡活喜 (n=15),硝苯地平控釋片(n=15),* P=NS vs. 基線** p<0.01 vs. 基線,治療后E/A比值的變化,*,**,E/A比值：舒張早期最大血流速度與舒張晚期最大血流速度比值，是評價左室舒張功能最敏感的指標，E/A<1提示左室舒張功能障礙,治療前,治療后,Clinical and Experimen

16、tal Hypertension 2003;25:525-535,,,研究觀點&結論,,絡活喜等CCB改善左室肥厚和舒張功能是得益于：通過阻斷N-型Ca2+通道，從而抑制交感神經活性。,1,,“硝苯地平控釋片未能改善左室肥厚，可能是因為它缺乏N-型Ca2+通道阻斷作用，因而不能抑制伴隨血壓降低而出現(xiàn)的反射性交感神經活性增強?！?2,“所以對于伴隨左室肥厚和左室舒張功能障礙的高血壓患者，應當選擇能夠阻斷N-型Ca2+通道的CCB

17、，如氨氯地平。”,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益②：腎臟收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,,通常的觀點CCB主要擴張入球小動脈→腎小球壓力↑→對腎小球產生不利影響,新證據(2007年發(fā)表)不同CCB對出、入球小動脈的作用不同，取決

18、于CCB作用的Ca2+通道亞型,,,N-型Ca 2+通道：同時分布于出/入球小動脈阻斷N-型Ca 2+通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球壓,,,,,,,,,,,,,,,L-型Ca 2+通道：僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca 2+通道主要擴張入球小動脈，升高腎小球壓,,,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小動脈Ca2+通道亞型的分布

19、& CCB作用的通道亞型,絡活喜擴張入球和出球小動脈作用相似硝苯地平主要擴張入球小動脈，增加腎小球壓力,體內研究證實: 絡活喜擴張入球和出球小動脈作用相似,,,,,,,,,,,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小動脈擴張比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益小結,,,心血管收益: 預防二輕吡啶

20、類CCB引起的壓力感受性反射--無反射性增加心率 有助于改善左室肥厚、改善左室舒張功能,腎臟收益: 同時擴張入球/出球小動脈，不增加腎小球內壓,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798–802,絡活喜：擁有雄厚循證醫(yī)學證據,眾多循證證據均表明絡活喜帶來更多臨床獲益,絡活喜®更多獲益:減少腦卒中更多,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006