腸癌輔助進展

1、---從NCCN、ESMO指南看結直腸癌輔助化療進展,溫州市人民醫(yī)院 朱淼勇2013.5.19,結腸癌輔助化療的歷史簡介,5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6 個月 = 12 個月LV：高劑量 = 低劑量，但副作用增加每周方案療效 =每月方案,1960 1990 1998 2001 2002,開始探索腸癌輔助化療的臨床應用,,輔助化療進

2、入5-FU時代,術后輔助化療優(yōu)于單純手術,輔助化療進入后5-FU時代,伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）,5-FU用法: 輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當,FU化療獲益：老年人=年輕人,,內容,內容,氟尿嘧啶單藥之間的比較,GERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注 vs 靜脈推注—— 5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效,André et al, ASCO 2005;

3、#3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97,X-ACT研究：卡培他濱 vs. 5FU/LV——卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢,氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更,2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）卡培他濱,2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類,主要研究終點: DFS 優(yōu)效性次要終點: 安全性, OS化療均為期24周,含奧沙利鉑方案的研

4、究推動III期腸癌輔助化療的變革,FOLFOX4,LV5FU2,R,Ⅱ/Ⅲ例結腸癌N=2246R0切除術后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),R,Ⅱ/Ⅲ例結腸癌N=2492R0切除術后,1.André et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSA

5、BP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),R,Ⅲ例結腸癌N=1886R0切除術后,XELOXA 3,III期結腸癌輔助化療推薦的演變,2010年，指南推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù),2011年指南推薦 FOLFOX 1類首選，F(xiàn)LOX 1類證據(jù)，CapeOX首次成為輔助化療方案：2A類,2012年指南：CapeOX上升為1類推薦,2013年指南更改輔助化療方案推薦級別: FOLFOX/CapeOX

6、: 同為1類且首選; FLOX：1類,2006年，含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù),,MOSAIC,NSABP C-07,FLOX FULV,MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX上升為腸癌輔助化療指南一類首選推薦方案,de Gramont ASCO ’07； Wolmark ASCO ’08； Andre et al., J Clin Oncol 2009,,ITT p人群,Haller

7、et al. JCO 2011;29:1465–71,隨訪時間：中位7年 / 最短 6.6年,XELOXA研究7年OS獲得陽性結果， CapOx上升為指南推薦的一類首選方案,XELOX5–FU/LV,HR 0.80 (95% CI 0.69–0.93)p=0.0038,7Y DFS,7Y OS,XELOX5–FU/LV,HR 0.83 (95% CI 0.70–0.99)p=0.0367,? 6%,研究時間（月）,Saltz e

8、t al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = not reported,,伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦,NCCN指南: 不推薦伊立替康用于術后輔助治療,NCCN結腸癌輔助化療的常用方案,2010版推薦不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2011版已經(jīng)推薦XE

9、LOX,ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,靜脈5-FU的使用應優(yōu)選持續(xù)輸注?？诜蜞奏o需靜脈置管，只要可行，應列為首選。,小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更,Ⅲ期結腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應證，如無禁忌，均應推薦術后輔助化療氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU的使用，應首選持續(xù)靜脈輸注，但需靜脈置管，

10、不便利并存在相關風險；口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，無需靜脈置管；含奧沙利鉑的聯(lián)合方案應是Ⅲ期結腸癌輔助化療的標準方案mFOLFOX6或XELOX均為一類優(yōu)選方案，毒性譜不同伊利替康在III期結腸癌輔助治療中沒有獲益證據(jù)，不應使用應該基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇。,內容,Ⅱ期結腸癌輔助化療的探討,2024/3/20,NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變,中低?；颊撸翰恢委?/p>

11、高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑,中低危患者：考慮治療選擇卡培他濱、5FU/LV、5FU/LV+奧沙利鉑(以上均為2B推薦)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑，2A類證據(jù),中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑，2A類證據(jù),中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥

12、，2A類證據(jù)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑，2A類證據(jù),指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結腸癌帶來額外的生存獲益,,,2006年MOSAIC試驗初步結果與QUASAR研究顯示輔助化療使II期腸癌患者獲益,Data cut-off: June 2006,MOSAIC 初步結果,△OS 3.6%(95% CI 1·0–6·0),p=0.008HR 0.82 (95%

13、CI 0.70–0.95),QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 2020–29,QUASAR研究結果,1.00.80.60.40.20.0,Stage II?=3.8%,2009年MOSAIC 試驗公布5年DFS亞組分析顯示只有高危II期患者能從FOLFOX方案獲益,Years,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,FOLFOX4,,,LV5FU2,Sta

14、ge II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(?=7.7%),André et al. JCO 2009；27:3109-16,,0,1,2,3,4,5,6,Stage III ?=7.5%,NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸

15、癌患者在輔助化療的推薦,2012年MOSAIC 試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,?=7.7%,?=8.0%,?=1.7%,高危Ⅱ期的生存結果,NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字,ESMO共識

16、推薦與NCCN不盡相同,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,Ⅱ期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥Ⅱ期高危，推薦化療，氟尿嘧啶類 ± 奧沙利鉑 (生物學年齡較年輕者),2012版ESMO指南：早期結腸癌治療流程,Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516.,局限期結腸癌,Tis/T1,N0,>T1

17、, N0,局部切除/息肉切除(如可行),考慮輔助治療,廣泛切除與吻合術,高危因素數(shù)：取樣淋巴結數(shù)<12腫瘤分化差血管或淋巴或周圍神經(jīng)侵犯梗阻或穿孔pT4期,I期,II期,III期,低危 (n=0),高危 (n?1),輔助FU?奧沙利鉑,,,,,,隨訪,Ⅱ期輔助化療的風險評估：MMR檢測,MSI-H的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益,H-MSI,MSSL-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;

18、349:247-57,MSI：5-FU有傷害,MSS：5-FU能獲益,MMR可以預測FU為基礎輔助化療的療效,MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結腸癌預后良好的預測指標,MMR缺失(dMMR) II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差,ESMO共識：MMR的療效預測價值不明,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,在做治療決策時，MSI / MMR狀態(tài)僅有預后預測的價值。,小結：I

19、I期腸癌患者輔助化療,需要更準確預測因素更偏向在MMR狀況指導下的FU類單藥卡培他濱的推薦屬于數(shù)據(jù)外推dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù),結腸癌輔助化療臨床決策一覽,內容,老年人輔助化療的探討,,老年患者同樣能從輔助化療中獲益,,7個試驗薈萃分析，結果：年齡與療效間無明顯關系,Sargent, NEJM 2001.,N=3,351 (15%>70歲) 5-FU+Lev/LV vs 單純手術,75

20、歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,HR 95%CI SEER n=4226 0.84 0.69-1.04NYSCR n=998 0.82 0.51-1.33NCCN n=144 1.25 0.43-3.68,來自四個數(shù)據(jù)系統(tǒng)5

21、489例 >75歲的III期結腸癌患者,MOSAIC最終結果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,2012年ASCO討論提出：并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能使老年患者獲

22、益,[TITLE],2012年ASCO討論認為老年患者推薦單藥輔助化療更合適,≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復),老年III期是否需要奧沙利鉑：2013年NCCN指南推薦方案增加備注,70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。,,,,ESMO共識保留對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦,Schmoll, et a

23、l. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,老年人使用奧沙利鉑需謹慎,可以用于生物學年齡年輕的老年人,II期高危 & Ⅲ期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑 (生物學年齡較年輕者),小結：老年人輔助化療,輔助化療病例-1,患者女性，67歲， 2013.1我院診斷為乙狀結腸癌，于2013.1.31手術。術中見乙狀結腸巨大腫塊，并和膀胱后壁粘連，遂行“經(jīng)腹乙狀結腸癌根治術+膀胱后壁部分切除術”。

24、病理：（乙狀結腸）中分化腺癌，隆起型，腫塊大小7.0*4.0*3.5cm，癌組織穿透深肌層至漿膜下。脈管未見瘤栓，神經(jīng)未見累犯。標本上、下切緣陰性。腫塊旁淋巴結未見癌轉移（0/15）。另送“膀胱壁”為粘膜慢性炎伴灶區(qū)移型上皮增生。另送“膀胱處脂肪”未見癌累及。診斷：P乙狀結腸癌（T3N0M0，Ⅱ期）輔助化療：？,輔助化療-2,患者男性，61歲，2012-9在溫州市中心醫(yī)院診斷直腸腺癌伴周旁浸潤（距肛門10-15cm）。2012.

25、9.29上海二軍大附屬二院手術，術中診斷：直腸癌伴膀胱壁浸潤，行“直腸癌姑息切除術”。病理（二軍大附屬二院）：（直腸）中分化腺癌，浸潤達漿膜層，部分區(qū)域有壞死，送檢之遠近切緣未見癌累及。腸系膜淋巴結（0/18）和送檢至乙狀結腸血管根部淋巴結（0/4)均未見癌轉移。于2012.10.21、2012.11.11在上海二軍大附屬二院予化療兩次，方案為:艾力針240md d1+CF200mg d1-3+5-FU