人體的鈣平衡及鈣平衡調(diào)節(jié)

1、人體的鈣平衡及鈣平衡調(diào)節(jié),王勇 yongwang@stu.edu.cn,一、鈣在體內(nèi)的分布及其生理功能,鈣在體內(nèi)的分布鈣總量體重的1.5%~1.9%（平均每公斤體重17.2g）。,骨組織 99%,全身軟組織 0.6~0.9%,血漿及細(xì)胞間液 0.03%,各種軟組織的鈣含量,鈣的生理功能?,構(gòu)成骨和牙等組織的中堅(jiān)成分；其中部分可作為鈣儲(chǔ)備庫(kù)緩沖血鈣濃度的變化;參與調(diào)節(jié)神經(jīng)肌肉的興奮性；參與肌細(xì)胞的收縮；影響毛細(xì)血

2、管的通透性；參與跨膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)（如吞噬、分泌等）；參與血液凝固；參與神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放；作為第二信使介導(dǎo)激素的作用；參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，調(diào)節(jié)多種物質(zhì)代謝與活動(dòng)；調(diào)節(jié)羥化酶、ATP酶和脂肪酶等酶的活性。,二、鈣在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)平衡,三、血鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié),正常血鈣5~10.5mg/dl,,,骨鈣動(dòng)員↑,腸吸收鈣↑,腎鈣重吸收↑,尿鈣排泄↓,骨鈣動(dòng)員↓ 骨鈣沉積↑,腸吸收鈣↓,腎鈣重吸收↓,尿鈣排泄↑,,,高血鈣,低血鈣,四、甲狀旁腺

3、激素,PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的含有84個(gè)氨基酸的直鏈肽，分子量為9000，其生物活性決定于N端的第1-27個(gè)氨基酸殘基。在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)先合成一個(gè)含有115個(gè)氨基酸的前甲狀旁腺激素原(prepro-PTH)，以后脫掉N端二十五肽，生成九十肽的甲狀旁腺激素原(pro-PTH)，再脫去6個(gè)氨基酸，變成PTH。,,在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)，部分PTH分子可以第33位與第40位氨基酸殘基之間裂解，形成兩個(gè)片斷，可與PTH一同進(jìn)入血中。正常人血漿

4、PTH濃度為10-50ng/L，半衰期為20-30min。PTH主要在肝水解滅活，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出體外。近年從鱗狀上皮癌伴發(fā)高血鈣的患者癌組織中，分離出一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)上類似PTH的肽，稱為甲狀旁腺激素相關(guān)(parathyroid hormone related peptide,PTHrp)，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)正常組織如皮膚、乳腺以及胎兒甲狀旁腺中也存在這種肽。PTHrp與PTH從來(lái)源上是同族的，尤其兩者的N端1-13位氨基酸殘其完全相同，PT

5、Hrp也具有PTH活性。,甲狀旁腺激素的生物學(xué)作用,（一）對(duì)骨的作用 骨是體內(nèi)最大的鈣貯存庫(kù)，PTH動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣濃度升高，其作用包括快速效應(yīng)與延緩效應(yīng)兩個(gè)時(shí)相。1、快速效應(yīng)：在PTH作用后數(shù)分鐘即可發(fā)生，是將位于骨和骨細(xì)胞之間的骨液中的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨內(nèi)形成一個(gè)膜系統(tǒng)，全部覆蓋了骨表面和腔隙的表面，在骨質(zhì)與細(xì)胞外液之間形成一層可通透性屏障。在骨膜與骨質(zhì)之間含有少量骨液，骨液中含有Ca 2+(

6、只有細(xì)胞外流人的1/3)。PTH能迅速提高骨細(xì)胞膜對(duì)Ca 2+的通透性，使骨液中的鈣進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而使骨細(xì)胞膜上的鈣泵活動(dòng)增強(qiáng)，將Ca 2+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外液中。,,,,(2)延緩效應(yīng)：在PTH作用后2-14h出現(xiàn)，通常在幾天甚至幾周后達(dá)高峰，這一效應(yīng)是通過(guò)刺激破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)而實(shí)驗(yàn)的。PTH既加強(qiáng)已有的破骨細(xì)胞的溶骨活動(dòng)，又促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成。破骨細(xì)胞向周圍骨組織伸出絨毛樣突起，釋放蛋白水解酶與乳酸，使骨組織溶解，鈣與磷大量入轎，使血鈣濃度

7、長(zhǎng)時(shí)間升主。PTH的兩個(gè)效應(yīng)相互配合，不但能對(duì)血鈣急切需要作出迅速應(yīng)答，而且能使血鈣長(zhǎng)時(shí)間維持在一定水平。,,（二）對(duì)腎的作用 PTH促進(jìn)遠(yuǎn)球小管對(duì)鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，同時(shí)還抑制近球不管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出，使血磷降低。 PTH對(duì)腎的另一重要作用是激活α-羥化酶，使25-羥維生素D3(25-OH-D3)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25-二羥維生素D3(1,25-(OH)2-D3)。,甲狀旁腺激素分泌的調(diào)節(jié),PTH

8、的合成與分泌主要受血漿 Ca2+濃度的性調(diào)節(jié)。血漿 Ca2+ 濃度降低時(shí)，甲狀旁腺主細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)，合成與分泌PTH的數(shù)量增加，速度加快。長(zhǎng)時(shí)間的低血鈣可引起腺體增殖，甚至體積可增大5倍以上；血漿 Ca2+ 濃度升高，則甲狀旁腺分泌 PTH受到抑制，腺體體積可能縮小，激素的合成與分泌減少。血磷升高亦能刺激 PTH的分泌，這是由于血磷升高，可降低血鈣間接地引起 PTH釋放。,降鈣素,甲狀腺的腺泡旁細(xì)胞(又稱 C細(xì)胞)分泌的降鈣素，是由

9、32個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，分子量為3000。主要作用為降低血鈣水平。,降鈣素生理作用,對(duì)骨的作用 降鈣素主要是通過(guò)影響骨的代謝而降低血鈣。①抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，加強(qiáng)成骨細(xì)胞的活動(dòng)，于是溶骨過(guò)程減弱，成骨過(guò)程加速，使骨組織釋放入細(xì)胞外液中的鈣鹽減少，鈣鹽沉積增加，②降低骨細(xì)胞膜系統(tǒng)對(duì) Ca2+的通透性。降鈣素的作用十分迅速，但時(shí)間甚短。降鈣素對(duì)于骨更新速度非常快的兒童作用十分明顯，對(duì)于成年人則作用較弱，由于降鈣素引起 Ca2+ 濃

10、度下降可強(qiáng)烈刺激 PTH釋放，其作用可超過(guò)降鈣素的效應(yīng)。加以成年人每日由破骨細(xì)胞向細(xì)胞外液提供的骨鈣量很少，故抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)對(duì)血鈣水平的影響甚微。,,對(duì)腎的作用降鈣素還能直接抑制腎小管對(duì)鈣、磷等離子的重吸收，使尿中鈣的排出增多；抑制腎臟內(nèi)25羥維生素D3的羥化過(guò)程，使1，25-(OH)2-D3減少，間接地抑制腸道對(duì)鈣的吸收。,降鈣素分泌的調(diào)節(jié),血鈣濃度是調(diào)節(jié)降鈣素分泌的主要生理性因素。成年人的正常血鈣濃度為2．1-2.55mmo

11、l／L。當(dāng)血鈣濃度高于45mmol／L水平時(shí)，降鈣素的分泌隨血鈣濃度的增加而增加，當(dāng)血鈣濃度低于45mmo1／L水平時(shí)，則血漿中降鈣素濃度甚低。綜上所述，機(jī)體血鈣濃度的調(diào)節(jié)，依賴于兩套激素反饋機(jī)制。,維生素D3,在維生素D族中，最重要的是維生素D3(VD3)， VD3又稱膽鈣化醇。主要由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)日光中紫外線照射轉(zhuǎn)化而來(lái)。VD3并非是其生物活性形式， VD3首先需在肝臟和腎臟羥化成 1，25-(OH)2- VD3

12、 才具有生物活性。,發(fā)現(xiàn)歷史,維生素D的發(fā)現(xiàn)是人們與佝僂癥抗?fàn)幍慕Y(jié)果。 隨著工業(yè)城市的興起，佝僂癥愈發(fā)猖狂。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1870年倫敦有1/3兒童患有佝僂癥，直到1920年英國(guó)政府調(diào)查統(tǒng)計(jì)表明，初等學(xué)校中還有30%兒童患不同程度的佝僂癥。 早在1824年，就有人發(fā)現(xiàn)魚肝油可在治療佝僂病中起重要作用。1918年，英國(guó)的梅蘭比爵士證實(shí)佝僂病是一種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥。但他誤認(rèn)為是缺乏維生素A所致。直到20年代末、30年代初，人們才確認(rèn)維生素D缺乏是引

13、起佝僂病的原因，并分離提純了維生素D。,Vit D3的來(lái)源,有兩個(gè)途徑，一是同源性，由日光中波長(zhǎng)296～310μm的紫外線，照射皮膚基底層內(nèi)貯存的7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol）轉(zhuǎn)化為膽骨化醇（cholec alciferol）即維生素D3（VitD3）。另一途徑外源性，即攝入地食物中含VitD，如肝類含15～50IU/kg①，牛奶3～40IU/L，蛋黃25IU/個(gè)。但這些食物中VitD含量很少，不敷機(jī)體所需

14、。麥角固醇經(jīng)紫外線照射后可形成維生D2（骨化醇，Calciferol）。VD2與VD3皆可人工合成對(duì)人的作用相同。,1，25-（OH）D3的作用：,①它能促進(jìn)小腸粘膜對(duì)鈣、磷的吸收。1，25-（OH）D3可與小腸粘膜內(nèi)1，25-（OH）D3的靶細(xì)胞的特異受體相結(jié)合，進(jìn)而形成VD結(jié)合蛋白鈣，由上皮的粘膜側(cè)運(yùn)到漿膜介，經(jīng)毛細(xì)管吸收到血內(nèi)。②1，25-（OH）D3可促進(jìn)腎小球近球小管對(duì)鈣、磷的回吸收，以提高血鈣、磷的濃度。③1，25-（O

15、H）D3能促進(jìn)未分化的間葉細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收，使舊骨質(zhì)中的骨鹽溶解，提高了血鈣、磷濃度。④1，25-（OH）D3又能直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)鈣鹽沉著。,,,,,,,,患者女，５６歲。右下腹疼痛伴惡心嘔吐2小時(shí)，體檢腹部軟，無(wú)壓痛，尿檢紅細(xì)胞++，無(wú)發(fā)熱；無(wú)其他特殊異常。既往：間斷右側(cè)腰腹痛８年，為陣發(fā)性絞痛伴惡心嘔吐。診斷為右輸尿管結(jié)石。曾多次行體外碎石和輸尿管切開取石。體檢無(wú)特殊。,,實(shí)驗(yàn)室檢查 血鈣３．１０ mmol

16、/L（正常２．１２～２．７５ mmol/L ）；２４小時(shí)尿鈣７．８５ ｍｍｏｌ（正常２．０～７．５ mmol/L 24hr）。甲狀旁腺素Ｉ－ＰＴＨ ６６ ｐｇ／ｍｌ（正常９～５５ ｐｇ／ｍｌ）。,,ＣＴ（圖１：平掃；圖２：冠狀多層重組；圖３：矢狀多層重組）：示甲狀腺左葉（*）后下方長(zhǎng)圓形軟組織密度結(jié)節(jié)（箭號(hào)），中度增強(qiáng)，界限清楚。,,,,,核素掃描（圖４）：靜脈注射９９ｍＴｃ－ＭＩＢＩ １５分鐘顯像，示甲狀腺左葉下極團(tuán)狀放射性濃聚影