非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療

1、非結(jié)核分枝桿菌（NTM）病,,吳樹瀚,內(nèi)容,相關(guān)定義細(xì)菌學(xué)分類流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制病理變化實(shí)驗(yàn)室檢查臨床表現(xiàn)診斷治療,一、相關(guān)定義,NTM？,非結(jié)核分枝桿菌（NTM）-除結(jié)核分枝桿菌（MTB）復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的一大類分枝桿菌NTM感染 -感染了NTM，但未發(fā)病NTM病-感染了NTM，并引起相關(guān)組織、臟器的病變,一、相關(guān)定義,二、細(xì)菌學(xué)分類,1.伯杰系統(tǒng)（生長(zhǎng)速度） Ⅰ.快速生長(zhǎng)型 Ⅱ.緩慢

2、生長(zhǎng)型2.Runyon分類 Ⅰ.光產(chǎn)色菌（eg.堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌） Ⅱ.暗產(chǎn)色菌（eg.瘰疬分枝桿菌） Ⅲ.不產(chǎn)色菌（eg.鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合菌組（MAC）、嗜血分枝桿菌） Ⅳ.快速生長(zhǎng)分枝桿菌（eg.膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌）,三、NTM流行病學(xué),傳播途徑：自然環(huán)境（主要為水和土壤），潮熱地帶為主，尚未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物傳染人及人與人之間傳播的證據(jù)臺(tái)灣地區(qū) MAC（30%）、

3、膿腫分枝桿菌（17.5%）、偶發(fā)分枝桿菌（13.0%)上海 龜分枝桿菌（26.7%）、偶發(fā)分枝桿菌（15.4%）、堪薩斯分枝桿菌（14.2%）、MAC（13.1%）東亞地區(qū) MAC（67%）、快速生長(zhǎng)分枝桿菌（16%）我國(guó)NTM分離率 1990年（4.9%） 2010年（22.9%）,,四、發(fā)病機(jī)制（與MTB類似）,感染途徑：呼吸道、消化道、皮膚等，為條

4、件致病菌致病過程：中性粒滅殺→巨噬細(xì)胞吞噬、溶酶體酶溶解→抗原及菌體成分轉(zhuǎn)運(yùn)至局部淋巴結(jié)激活效應(yīng)細(xì)胞、釋放細(xì)胞因子→ CD+T細(xì)胞（釋放γ-干擾素和IL-12等）等介導(dǎo)免疫反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：激活其他細(xì)胞因子、上調(diào)黏附分子表達(dá)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化、參與肉芽腫形成、導(dǎo)致組織壞死和空洞形成，TNF-α拮抗劑英夫利昔和可溶性受體依那西普可能使NTM感染發(fā)展為活動(dòng)性NTM病NTM肺病常發(fā)生于結(jié)構(gòu)性肺部疾病的基

5、礎(chǔ)上（如COPD、支擴(kuò)、肺TB、囊性纖維化、塵肺等）具有某些表型特征，如絕經(jīng)期、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關(guān)節(jié)伸展過度等，可對(duì)NTM易感,五、病理變化,菌體成分及抗原與MTB有共同性，毒力較MTB弱，干酪樣壞死較少，機(jī)體組織反應(yīng)較弱1.NTM肺病 ①病理反應(yīng)： 滲出性反應(yīng)：淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、干酪樣壞死 增殖性反應(yīng)：類上皮細(xì)胞、朗漢斯巨細(xì)胞肉芽腫形成 硬化性反應(yīng)：細(xì)胞萎

6、縮、膠原纖維增生 ②組織學(xué)分型：纖維空洞或類結(jié)核型、支氣管擴(kuò)張型、結(jié)節(jié)型、其他類型（肺纖維化、肺氣腫和肺不張等） ③壞死和空洞形成，多為多發(fā)性或多房性，侵及雙肺，位于胸膜下，以薄壁為主，空洞壞死層較厚且較稀軟,五、病理變化,五、病理變化,2.NTM淋巴結(jié)病 早期：肉芽腫形成，淋巴結(jié)粘連、質(zhì)韌 晚期：纖維化、鈣化，或迅速干酪樣壞死及軟化、破潰形成慢性竇道3.皮膚NTM病 ①最易侵犯真皮和皮下脂肪

7、組織，其次為深層肌肉組織 ②主要病理表現(xiàn)：肉芽腫性病變，非特異性慢性化膿性炎癥 早期：急性炎癥反應(yīng)、滲出 晚期：硬結(jié)、膿腫、竇道形成,五、病理變化,4.播散性NTM病 ①最常侵犯肝臟、淋巴結(jié)和胃腸道，亦可累及肺臟、骨髓、心臟和腎臟 ②肉眼觀：肝臟、脾臟、淋巴結(jié)腫大，可見檸檬色肉芽腫 ③鏡下：彌漫性肉芽腫，由特征性紋狀組織細(xì)胞組成，僅少數(shù)為典型肉芽腫,六、實(shí)驗(yàn)室檢查,1

8、.分離培養(yǎng)和菌種鑒定 ①傳統(tǒng)方法：液體和固體培養(yǎng)基 ②高效液相色譜法（HPLC） ③分子生物學(xué)方法：DNA探針、PCR或多重PCR、PCR-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法（PCR-PFLP）、DNA測(cè)序法、反向雜交DNA擴(kuò)增技術(shù)☆所有標(biāo)本均應(yīng)同時(shí)進(jìn)行液體和固體培養(yǎng)基培養(yǎng)； NTM分離株應(yīng)鑒定到菌種水平，MAC例外（無臨床治療意義） 快速生長(zhǎng)NTM菌種應(yīng)盡可能多方法鑒定,六、實(shí)驗(yàn)室檢查,2.抗微生物藥

9、物敏感性試驗(yàn) ①對(duì)常見的抗結(jié)核藥物大多耐藥，確診后不一定需要性常規(guī)藥敏試驗(yàn)； ②初治MAC，僅推薦克拉霉素藥敏試驗(yàn)； ③初治堪薩斯分枝桿菌，僅需利福平藥敏試驗(yàn)； ④利福平耐藥堪薩斯分枝桿菌，需行多種抗結(jié)核藥敏試驗(yàn)。,七、臨床表現(xiàn),1.NTM肺?。ㄗ顬槌Ｒ姡?①主要致病菌種：MAC、膿腫分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌 ②女性患病率高于男性，老年人居多，尤其是絕經(jīng)期婦女最為常見，大多已有基礎(chǔ)肺部疾病

10、 ③大多為緩慢起病，臨床癥狀表現(xiàn)差別較大 ④癥狀和體征：與肺結(jié)核相似，全身中毒癥狀較輕 ⑤胸片：多為炎性病灶及單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞，多累及上葉尖段和前段 胸部CT:通常以多種形態(tài)病變混雜存在，如：結(jié)節(jié)影、斑片及小斑片樣實(shí)變影、空洞影、支擴(kuò)、樹芽征、磨玻璃影、線狀及纖維條索影、胸膜肥厚粘連等 ⑥肺功能：通氣功能減退較肺結(jié)核更為明顯,七、臨床表現(xiàn),七、臨床表現(xiàn),2.NTM淋巴結(jié)?。▋和凶畛Ｒ姡?/p>

11、 ①主要致病菌種：MAC、嗜血分枝桿菌 ②多見于兒童，1-5歲最常見，10歲以上少見，男：女為1：1.3-2.0 ③最常累及上頸部和下頜下淋巴結(jié)，其次為耳部、腹股溝和腋下淋巴結(jié)，單側(cè)多見 ④多無全身癥狀體征，僅有局部表現(xiàn)，無或輕度壓痛，迅速軟化、破潰形成慢性竇道 ⑤PPD試驗(yàn)多呈弱陽性，NTM抗原皮試為強(qiáng)陽性 ⑥頸部增強(qiáng)CT：非對(duì)稱性腫大，中央密度減低，邊緣強(qiáng)化，周圍炎癥反應(yīng)較輕,七、臨床表

12、現(xiàn),3.NTM皮膚病 ①主要致病菌種：偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等 ②可引起皮膚及皮下軟組織病變 ③局部膿腫常見，多位于針刺傷口、開放性傷口或骨折處，往往遷延不愈 ④亦可表現(xiàn)為皮膚感染（Buruli潰瘍）、游泳池肉芽腫、類孢子絲菌病、皮膚播散性和多中心結(jié)節(jié)病灶,七、臨床表現(xiàn),4.播散性NTM病 ①主要致病菌種：MAC、堪薩斯分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等 ②主要見于免疫功能受損患者，最多見于HI

13、V感染的個(gè)體，亦可見于腎臟或心臟移植、長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和白血病患者等 ③可有淋巴結(jié)病、骨病、肝病、胃腸道疾病、心內(nèi)膜炎、心包炎和腦膜炎等 ④臨床表現(xiàn)多種多樣，最常見為不明原因、持續(xù)性或間歇性發(fā)熱，多有進(jìn)行性的體重減輕、夜間盜汗 ⑤可有輕度腹痛甚至持續(xù)性腹痛、腹瀉、消化不良、肝脾腫大、皮下多發(fā)性結(jié)節(jié)或膿腫等 ⑥實(shí)驗(yàn)室檢查：全血細(xì)胞減少，CD4+T細(xì)胞降低，血清堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶升高，肝功能異常，體液或

14、分泌物涂片、培養(yǎng)抗酸染色多為陽性。,七、臨床表現(xiàn),5.其他NTM病 ①主要致病菌種：海分枝桿菌、MAC ②可引起手或腕部滑膜慢性病變、化膿性關(guān)節(jié)病、牙齦病變、泌尿生殖系統(tǒng)病、眼病、胃腸道疾病等,八、診斷,1.NTM感染 皮膚試驗(yàn)陽性，缺乏組織、器官侵犯證據(jù)2.疑似NTM病 ①痰抗酸染色陽性，臨床表現(xiàn)與肺結(jié)核不相符； ②痰液顯微鏡發(fā)現(xiàn)異常分枝桿菌； ③痰或其他標(biāo)本分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌落形態(tài)

15、及生長(zhǎng)與MTB不相符； ④正規(guī)抗結(jié)核無效而且反復(fù)排菌，肺部病灶以支擴(kuò)、多發(fā)性小結(jié)節(jié)及薄壁空洞為主； ⑤支氣管衛(wèi)生凈化處理后痰分枝桿菌未能轉(zhuǎn)陰； ⑥有免疫功能缺陷，但已除外肺結(jié)核的肺病患者； ⑦醫(yī)源性或非醫(yī)源性軟組織損傷，或外科術(shù)后傷口長(zhǎng)期不愈而不明原因者?！锞邆渖鲜?項(xiàng)之一即可考慮為疑似NTM病,八、診斷,3.NTM病 ①NTM肺?。汉粑到y(tǒng)癥狀和（或）全身癥狀+胸部影像學(xué)表現(xiàn)+排除其他疾病+N

16、TM培陽和（或）病理學(xué)特征性改變 ②肺外NTM?。壕植亢停ɑ颍┤戆Y狀+排除其他疾病+NTM培陽 ③播散性NTM?。合嚓P(guān)臨床癥狀+肺或肺外組織與器官病變+血培養(yǎng)NTM陽性和（或）骨髓、肝臟、胸內(nèi)或腹內(nèi)淋巴結(jié)穿刺物NTM培陽★無論NTM肺病還是肺外NTM病，或是播散性NTM病，均需進(jìn)行NTM菌種鑒定,九、治療,1.治療原則 ①治療前藥敏試驗(yàn)； ②根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和用藥史，5-6種藥物聯(lián)合治療，強(qiáng)化期6-1

17、2個(gè)月，鞏固期12-18個(gè)月，NTM培陽陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療12個(gè)月以上； ③不同NTM病用藥種類、療程不同； ④不建議對(duì)疑似NTM病患者行經(jīng)驗(yàn)性治療； ⑤NTM肺病慎用外科手術(shù)治療。,九、治療,2.治療藥物 ①新型大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（巨噬細(xì)胞和組織內(nèi)濃度較高）、阿奇霉素； ②利福霉素類:利福平、利福他?。ǜ未x酶誘導(dǎo)作用較弱）； ③乙胺丁醇：最常用的基本藥物（抑制RNA合成，破壞細(xì)胞壁），無

18、交叉耐藥性，與鏈霉素、利福平、氟喹諾酮類等有協(xié)同作用； ④氨基糖苷類：鏈霉素、阿米卡星（主要針對(duì)MAC）、妥布霉素（主要針對(duì)龜分枝桿菌）； ⑤氟喹諾酮類：DC-159a、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要針對(duì)MAC、偶發(fā)分枝桿菌）等； ⑥頭孢西?。褐饕槍?duì)快速生長(zhǎng)分枝桿菌（對(duì)99%膿腫分枝桿菌敏感） ⑦其他：主要為針對(duì)快速生長(zhǎng)分枝桿菌的藥物，如四環(huán)素類（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素）

19、、磺胺類（磺胺甲惡唑、復(fù)方磺胺甲惡唑）、碳青霉烯類（伊米培南/西司他?。?、利奈唑胺,九、治療,3.緩慢生長(zhǎng)NTM病的治療 ①M(fèi)AC?。篘TM病的病原菌之首，大環(huán)內(nèi)酯類藥物（克拉霉素或阿奇霉素）是治療MAC病療效確切的唯一抗菌藥物 Ⅰ.肺部結(jié)節(jié)病灶或支擴(kuò)及不能耐受每日治療，推薦每周3次的治療方案：克拉霉素1000mg/阿奇霉素500-600mg、利福平600mg、乙胺丁醇25mg/kg Ⅱ.肺部纖維空洞或嚴(yán)重結(jié)節(jié)型

20、病灶及支擴(kuò)，推薦每日治療方案：克拉霉素500-1000mg/阿奇霉素250-300mg、利福平450-600mg、乙胺丁醇15mg/kg。治療開始2-3個(gè)月可加用阿米卡星或鏈霉素，每周3次 Ⅲ.嚴(yán)重進(jìn)展或接受過治療，治療方案同上，利福霉素類可選利福布汀150-300mg Ⅳ.大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，推薦方案：阿米卡星/鏈霉素、異煙肼、利福布汀/利福平、乙胺丁醇,九、治療,Ⅴ.播散性MAC病，推薦每日治療方案：克拉霉素1000mg

21、/阿奇霉素250-300mg、利福布汀300mg、乙胺丁醇15mg/kg（合并AIDS時(shí)需持續(xù)治療至其免疫功能恢復(fù)后1年，甚至終生服藥）★大環(huán)內(nèi)酯類可使利福布汀血漿濃度增高，利福布汀降低大環(huán)內(nèi)酯類血漿濃度利福布汀不良反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛、葡萄膜炎、中性粒減少、肝功能損害等 Ⅵ.單側(cè)局限性病灶，內(nèi)科治療效果不佳，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥，可考慮行外科手術(shù)治療,九、治療,3.緩慢生長(zhǎng)NTM病的治療 ②堪薩斯分枝桿菌?。豪?/p>

22、福平（耐藥時(shí)依據(jù)體外藥敏試驗(yàn)加用其它藥物）、異煙肼、乙胺丁醇，AIDS合并播散性分枝桿菌病治療同MAC ③嗜血分枝桿菌?。嚎死顾?、利福平/利福布汀、環(huán)丙沙星 ④潰瘍分枝桿菌病：克拉霉素、利福平,九、治療,4.快速生長(zhǎng) NTM病的治療 膿腫分枝桿菌病：NTM肺病第3常見病原菌（美國(guó)），對(duì)抗結(jié)核藥物均耐藥 Ⅰ.肺?。嚎肆置顾?阿奇霉素、1種或多種靜脈用藥（阿米卡星、頭孢西丁或伊米培能），療程6個(gè)月