新藥臨床試驗常識

1、新藥臨床試驗的方案設計與總結報告,,基本條件：有醫(yī)學專業(yè)知識，最好有臨床試驗經驗；認真負責、有創(chuàng)業(yè)精神及團隊精神，表達能力強，善于溝通。 工作能力：熟悉GCP，熟練操作電腦及相關臨床醫(yī)學統(tǒng)計軟件；可與研究者共同進行臨床方案的制定及CRF表的設計；能完成臨床研究協調，保證臨床總結報告規(guī)范的完成。,臨床試驗監(jiān)查員的基本要求,定義：臨床研究是指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥物的作用、藥物不良反

2、應及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效及安全性。,新藥臨床試驗的基本概念,新藥注冊分類,化學藥品注冊分類為:1-6類 （其中1~5類為新藥，1和3類分別含6、4小類別）中藥、天然藥物注冊分類為:1-9類生物制品注冊分類為:1-15類的新生物制品,新藥臨床試驗的分期,分期：藥物研發(fā)是一個邏輯性強、試驗步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個周期，即Ⅰ

3、、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗，各期臨床試驗的目的和設計是不相同的。新藥臨床試驗Ⅰ期臨床試驗(phase Ⅰ clinical trial)Ⅱ期臨床試驗(phase Ⅱ clinical trial)Ⅲ期臨床試驗(phase Ⅲ clinical trial)Ⅳ期臨床試驗(phase Ⅳ clinical trial)人體生物等效性試驗,新藥臨床試驗分期與注冊分類,藥品注冊管理辦法：中藥、天然藥物關于臨床試驗的基本要求共9條要

4、求化學藥品臨床試驗的基本要求共7條要求,新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計,新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主要目的新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的特點需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別實施新藥臨床試驗的必備條件新藥臨床試驗方案的重要性和主要內容新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗的總結報告新藥臨床試驗實施中應注意的問題,新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的主要目的,Ⅱ期臨床試驗探索試驗藥物是否安全有效；初步確定試驗藥物的目標適應癥；找出試驗藥物的有效劑量范

5、圍和最佳治療方案。Ⅲ期臨床試驗治療作用和安全性的確證階段；進一步確定藥物對目標適應癥；最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。,新藥Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗特點,Ⅱ期臨床試驗以劑量遞增探索藥物對目標適應癥的的量效關系；治療方案可能不確定；研究對象是選擇標準范圍相對較窄的患者群。Ⅲ期臨床試驗適應癥相對固定，治療方案相對確定；需要更廣泛的足夠的病例，擴大病種或適應癥時，每種例數不少于60例；對于預計長期服用的藥物，長期暴露試

6、驗在Ⅲ期進行。,化學藥品注冊分類1和2的新藥中藥、天然藥物注冊分類1-7的新中藥和天然藥物生物制品注冊分類1-12的新生物制品其它注冊分類的新藥需要進行的隨機對照臨床試驗參照Ⅱ期臨床試驗的要求實施,需做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗新藥的類別,實施新藥臨床試驗的必備條件(1),獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準件符合規(guī)范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員規(guī)范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作

7、的SOP,實施新藥臨床試驗的必備條件(2),研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準件的審批結論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求,藥物臨床試驗的主要文件；研究者實施臨床試驗的科學依據；監(jiān)查員對試驗進行監(jiān)督與核查的工作依據；協調處理研究者和受試者間糾紛的法律依據；組織和協調多中心臨床試驗：保證多中心研究可比性的工作依據。,新藥臨床試驗方案的重要性,臨床試驗題目及研究目的；試驗用藥名稱；試驗的背景；申辦者的姓名、地址；

8、試驗場所；研究者的姓名，資格和地址；試驗設計的類型；受試者的入選標準、排除標準、剔除標準；受試者例數的估算；用藥方案；檢測指標；,新藥臨床試驗方案的主要內容（1）,試驗用藥及對照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗的標準、結束臨床試驗的規(guī)定；療效評定標準；受試者的編碼、隨機數表及病例報告表的保存；不良事件（adverse event，AE）的記錄要求；試驗用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評價緊急

9、情況下破盲的規(guī)定；,新藥臨床試驗方案的主要內容（2）,統(tǒng)計計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇；數據管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗的質量控制與質量保證；試驗相關的倫理學；臨床試驗預期進度和完成日期；試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；參考文獻。,新藥臨床試驗方案的主要內容（3）,新藥臨床試驗方案設計的要點,新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義 臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則 醫(yī)學專業(yè)設計的技術

10、規(guī)范 方案設計的科學性和可靠性要素 統(tǒng)計設計的基本要求 倫理設計原則 試驗的質量控制和管理,新藥臨床試驗方案設計的要點(1),醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(1) 診斷標準、療效評定標準的建立(2) 制定入選、排除等標準的基本點(3) 給藥方案的確立,a.診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨床癥狀、體征的指標量化c.制定療效的主要評定指標,(1)診斷標準、療效評定標準的建立,診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內普

11、遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。,(1)診斷標準、療效評定標準的建立a,臨床癥狀、體征的指標量化指標量化的意義指標量化的原則有意義的指標量化主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化 舉例,(1)診斷標準、療效評定標準的建立b,制定療效的主要評定指標 應選擇反應適應征的特異性癥狀、體征的指標；不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不

12、應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。,(1)診斷標準、療效評定標準的建立c,,(2)制定入選/排除等標準的基本點a,入選標準臨床公認的疾病適應征的診斷標準特殊診斷標準——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應征以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群,,(2)制定入選/排除等標準的基本點b,剔除標準：事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并

13、說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。,劑量與療程試驗藥物劑量的選擇，對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥,(3)給藥方案的確立,新藥臨床試驗方案設計的要點(2),臨床試驗

14、方案設計的科學性和可靠性(1) 實行隨機分組(2) 合理設置對照(3) 重視盲法設計,(1)實行隨機分組a,Randomization（隨機分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar 隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。,(1)

15、實行隨機分組b,隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機,(2)合理設置對照a,對照的目的與意義 目的：比較新藥與對照治療結果的差別有無統(tǒng)計學意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。,(2)合理設置對照b,對照組的類型 安慰劑對照 空白對照 劑量對照 陽性藥物對照

16、可以是一個對照組或多個對照組,(2)合理設置對照c,對照方式平行對照（parallel design)交叉對照（crossover design),(3)重視盲法設計a,盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現的偏倚。,(3)重視盲法設計b,盲法類型單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double B

17、lind Trial Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique,(3)重視盲法設計c,盲法實施過程盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定,新藥臨床試驗方案設計的要點(3),統(tǒng)計設計的基本要求 臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統(tǒng)計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統(tǒng)計專家

18、共同完成。,新藥臨床試驗方案設計的要點(3),統(tǒng)計設計的基本內容試驗設計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設盲水平等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數及中心病例數數據管理與數據集的統(tǒng)計分析數據迅速、完整、無誤納入報告，數據管理步驟記錄備查,新藥臨床試驗方案設計的要點(4),倫理設計原則風險與受益的分析知情告知倫理審查的約定,新藥臨床試驗方案設計的要點(5),臨床試驗的質量控制和管理(1) 試

19、驗質量控制與保證(2) 試驗藥物的管理(3) 臨床試驗的監(jiān)查,臨床試驗的質量控制和管理（1）,試驗質量控制與保證臨床研究單位及承擔試驗的科室的資格；經過臨床試驗統(tǒng)一培訓的研究者；研究者如實、詳細、認真記錄CRF中各項內容；檢驗科及其他輔助檢查的科室應建立實驗觀察指 標的SOP和質控程序。,臨床試驗的質量控制和管理（1）,試驗質量控制與保證—對臨床試驗質量保證體系的要求：申辦者及研究者履行各行其責，嚴格遵守試驗方案；SOP

20、的制訂和實施；稽查；視察；監(jiān)查；,臨床試驗的質量控制和管理（2）,試驗質量控制與保證—臨床試驗的監(jiān)查：監(jiān)查員應遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗嚴格按方案執(zhí)行，研究者應配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗的進展狀況。監(jiān)查試驗數據的記錄與報告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴重不良事件報告和記錄。監(jiān)查員對CRF中數據的正確性與完整性進行監(jiān)督。,臨床試驗的質量控制和管理（2）,試驗藥物的管理接

21、收與驗收儲藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實、詳細的記錄,新藥臨床試驗的總結報告,隨機入組實際病例數和實際完成的病例數；有效性評價；安全性評價；多中心試驗時，各中心間差異情況應予分析；綜合分析與結論。,新藥臨床試驗實施中應注意的問題,新藥臨床試驗實施流程實施流程中的注意事項試驗記錄與數據的采集,新藥臨床試驗實施中應注意的問題(1),新藥臨床試驗實施流程臨床試驗方案的設計組織和實施記錄與監(jiān)查

22、統(tǒng)計分析、總結和報告,新藥臨床試驗實施中應注意的問題(2),實施流程中的注意事項臨床試驗前的充分準備重視臨床試驗啟動會的召開臨床試驗監(jiān)查的重要性臨床試驗中期會的意義臨床試驗的歸納總結的要求,新藥臨床試驗實施中應注意的問題(3),試驗記錄與數據的采集臨床試驗源文件與病例報告表的定義源文件與源數據采集記錄的規(guī)定病歷報告表記錄的規(guī)定,新藥臨床試驗的監(jiān)查,對原始病歷記錄的監(jiān)查對CRF填寫的監(jiān)查對檢驗數據的監(jiān)查對不良事件發(fā)生

23、的監(jiān)查對知情同意的監(jiān)查,新藥臨床試驗的監(jiān)查,對臨床研究方案依從性的監(jiān)查對試驗用藥物的監(jiān)查對臨床試驗現場的監(jiān)查對統(tǒng)計與數據處理的監(jiān)查有關多中心臨床試驗的監(jiān)查,新藥臨床試驗的監(jiān)查(1),對原始病歷記錄的監(jiān)查住院病歷中有無參加臨床試驗過程的記錄；住院病歷的醫(yī)囑內有無試驗藥物使用記錄；住院病歷中記錄的合并用藥是否填寫到CRF內；研究病歷的原始性問題？,新藥臨床試驗的監(jiān)查(2),對CRF填寫的監(jiān)查將原始資料和CRF是否混為一份

24、資料或不規(guī)范填寫；CRF項目、內容設計是否欠妥或不夠齊全；CRF數據可否溯源；雙盲試驗中，緊急情況下揭盲，是否說明。,新藥臨床試驗的監(jiān)查(3),對檢驗數據的監(jiān)查臨床試驗結束時安全性檢驗數據缺如：檢驗報告單上的數據缺乏可溯源性：,新藥臨床試驗的監(jiān)查(4),對不良事件發(fā)生的監(jiān)查原始記錄中的所有不良事件是否準確完整地記錄在CRF；CRF中的不良事件是否在報告中準確統(tǒng)計分析；所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應有的醫(yī)療保護；發(fā)

25、生的嚴重不良事件是否及時報告。,新藥臨床試驗的監(jiān)查(5),對知情同意的監(jiān)查知情同意書內容知情同意過程,新藥臨床試驗的監(jiān)查(6),對臨床研究方案依從性的監(jiān)查所獲得的試驗數據是否符合方案；試驗各步驟的實施與完成是否依從研究方案的要求；是否自始至終按要求監(jiān)查，發(fā)現及解決和報告了有關問題。,新藥臨床試驗的監(jiān)查(7),對試驗用藥物的監(jiān)查試驗用藥物的接收、發(fā)放、保存、回收全過程的記錄專人專柜保管的理解？發(fā)放試驗用藥物各環(huán)節(jié)記錄的原始

26、性？,新藥臨床試驗的監(jiān)查(8),對臨床試驗現場的監(jiān)查檢查臨床試驗方案開始實施前的培訓記錄；核對入選病人是否按隨機分配由小到大依次使用各個藥物編號；各中心實驗室檢測及臨床評價方法是否有統(tǒng)一的質量控制標準；核查研究方案要求的各種檢查的試驗記錄。,新藥臨床試驗的監(jiān)查(9),對統(tǒng)計與數據處理的監(jiān)查統(tǒng)計專業(yè)人員參與和制定統(tǒng)計計劃書；符合隨機化原則及破盲條件和人員；數據管理人員對可疑的數據修改規(guī)定；臨床試驗總結報告與統(tǒng)計分析報告相符

27、。,新藥臨床試驗的監(jiān)查(10),有關多中心臨床試驗的監(jiān)查多中心試驗臨床試驗開始前的各分中心方案討論及培訓情況；所制訂的統(tǒng)一使用的SOP；遵循統(tǒng)一的臨床試驗方案、質量控制；研究者分期會議及討論和確定的問題？,結語,新藥臨床試驗是新藥研制的最后一個重要的環(huán)節(jié)，它耗費大量的人力、財力、物力并涉及到病人，人命關天，不可有絲毫忽視。新藥臨床試驗的規(guī)范化是臨床研究結果的科學性和可靠性的根本保證。 而臨床試驗中諸多不可控因素和差異性致使新