b型鈉尿肽的臨床意義

1、B型尿鈉肽（B-type Natriuretic peptide ）（BNP）,,鈉利尿肽家族的發(fā)現(xiàn),1981年de Bold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導致了心房利鈉肽(Atril Natriuretic peptide 簡寫ANP）的發(fā)現(xiàn)。此后，相繼發(fā)現(xiàn)了結構和生物學特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為BNP、CNP和DNP，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族 。,BNP的發(fā)現(xiàn),腦鈉素（Brain Natriure

2、tic peptide 簡寫B(tài)NP）最早由日本學者Matruo在1988年從豬腦中首先分離出，故命名腦鈉素。后來發(fā)現(xiàn)人腦、脊髓和心肺組織均可分泌BNP，但左心室是主要分泌場所，是利尿利鈉系統(tǒng)的一種內源性血管活性肽，故又稱為B型利鈉肽。在BNP剛發(fā)現(xiàn)的2年內就有實驗證明HF時血漿BNP濃度升高，重度HF時BNP升高更明顯，其是由于HF時心肌擴張而快速合成BNP釋放入血。,,B型腦鈉肽（B-type natriuretic pepti

3、de，BNP）,心室肌細胞分泌 32個氨基酸組成的多肽 心室容量、壓力負荷增加 室壁張力的改變 BNP分泌 升高與許多疾?。ㄐ难堋⒎切难埽┫嚓P 鈉尿肽受體：A、B型參與其生物活性作用 C型參與其體內清除,,,BNP 和NT-proBNP,Prepro- BNP(134 aa),Pro- BNP (108 a

4、a),,,信號肽 (26 aa),BNP 77-108,NT-proBNP 1-76,無活性,有活性 (32 aa),心肌細胞,血漿,,,,裂解,77,108,BNP＆NT-proBNP,NT- proBNP無生理活性血液半衰期較長(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對高BNP的1-10倍,BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內切酶受腎

5、功能影響小,,BNP的生理作用,抑制腎素－血管緊張素－醛固酮的分泌， 提高腎小球濾過率，利鈉、利尿 舒張血管平滑肌、擴張動靜脈 降低血壓、心臟前 負荷 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質激素的釋放 抑制纖溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成,,,心血管系統(tǒng)——保護作用,,影響B(tài)NP的因素——生

6、理因素,性別：女性突出年齡：隨年齡增長而增長種族：美國黑人相對于白人有更大的差異性 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 活動：BNP濃度上升藥物因素：ß受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等,,影響B(tài)NP的因素——病理因素,心血管疾病,心力衰竭心肌缺血 （心絞痛、ACS）高血壓、左室肥厚房顫心臟瓣膜病心臟淀粉樣變性限制性心肌病 肥厚性心肌病,哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、OSAS肺栓塞腎功能

7、不全感染、敗血癥貧血蛛網(wǎng)膜下腔出血肝硬化,非心血管疾病,,,（一）BNP和心力衰竭,可用于:幫助心力衰竭的診斷，鑒別呼吸困難 2001年FDA批準，特異性99%，敏感性92%BNP<100 pg/ml時，診斷心衰的陰性預測值97.7% 評估疾病的嚴重程度指導治療、評估療效用于危險分層、判斷預后,European Heart Jounal,2008, 29:2388-2442ESC Guide

8、lines of acute and chronic HF 2008,Clinical examination, ECG, Chest X-ray Echocardiography,,Natriuretic peptides,,,,,BNP<100pg/mLNT-proBNP<400pg/mL,BNP>400pg/mLNT-proBNP>2000pg/mL,BNP 100

9、-400pg/mLNT-proBNP 400-2000pg/mL,chronic HF unlikely,,Uncertain diagnosis,Chronic HF likely,,,診斷,All,55-64,65-74,75+,Age,All non-CHF,Non-CHF Male,Non-CHF Female,BNP Levels in Non-CHF Patients,BNP (pg/mL),,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,,(n=478),ADHF中的BNP水平分布,(pg/mL),在初期評估中，77,467例患者中有 48,629 例 (63%)作了BNP評估.在ADHERE項目中僅 3.3%的患者 初始 BNP水平 < 100 pg/mL,Fonarow et al, JACC 2007 in press,BNP levels an

12、d NYHA class of HF,NYHA ClassBNP level (pg/ml) I244 + 286 II389 + 374 III640 + 447 IV817 + 435,,BNP：評估心衰嚴重程度,Wieczorek SJ, et al. [J]. Am Heart J, 2OO2,144(5):834-839,,因為BNP水平與心臟舒張末期壓力和左室張力的增高程度有良好的

13、相關性，而舒張末期壓力與呼吸困難有良好的相關性，所以就不奇怪BNP與NYHA分級有良好的相關性 .,根據(jù)出院前 BNP水平作出的Kaplan-Meier曲線顯示累積死亡率和再入院率,BNP < 250 pg/ml after “normal” treatment,BNP > 250 pg/ml,BNP < 250 pg/ml after“intensive” treatment,Tarone-Ware’s test

14、 < 0.001.,17,BNP在急性充血性心力衰竭 住院治療和結果評價,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,admission follow-up,(pg/mL),n=22Endpoints:13 deaths 9 re-admissions (30d),n=50No Endpoints,BNP +233 pg/mL,BN

15、P -215 pg/mL,Cheng,…,Maisel. JACC 2001;37:386-91,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,,BNP ≤80 pg/mL (n=1251),,BNP >80 pg/mL (n=1274),Percent of Patients (%),,Death,30 days,P<0.005 for each comparison,Braunwald. N Eng

16、l J Med. 2001. Vol 345, No. 14.,,BNP to Risk Stratify Patients withAcute Coronary Syndromes,10 months,CHF,MI,Death,CHF,MI,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,,Q1,,Q2,,Q3,,Q4,ST Elevation Non-ST Elevation

17、 Unstable AnginaMyocardial Infarction Myocardial Infarction,n= 825 565 1133,10-month Mortality (%),P<0.001,2525 patients

18、 with ACS in TIMI-16 (orofiban vs placebo) BNP level at average 40 hours.Braunwald. N Engl J Med. 2001;345(14).,BNP Level (pg/mL) 5-44 44-81 82-138 139-1456,BNP to Risk Stratify Patients withAcut

19、e Coronary Syndromes,24小時治療期間 BNP 和PAW*水平的變化,Msaisel, A. et al. J Cardiac Failure, Vol. 7, No. 1, 2001,*Pulmonary artery wedge.,,BNP：舒張性心力衰竭,本身不能鑒別收縮性及舒張性心力衰竭需結合心超，排除收縮性心力衰竭BNP>62ng/L時,敏感性85%,特異性83%, 準確性84%

20、 （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）,,（1）Cheng等發(fā)現(xiàn)患者出院前BNP>950pg/mL其出院后 30天的死亡率和再住院率很高，陰性預測值高達90%。

21、（2）Logeart等發(fā)現(xiàn)BNP與出院后6個月的死亡率及 再住院率相關 BNP 700pg/mL —— 93%,Cheng V, et al. J Am Coll Cardiol 2002;37:386–91.Logeart D, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:635–41.,BNP：判斷預后（短期）,,BNP：指導治療、評估預后,STARS-BNP研究(20

22、07,法國）目的： 觀察BNP指導下的治療能否改善預后方法： 入選220例NYHA II-III級的CHF患者,基于指南治療 以BNP<100pg/ml為目標分為BNP指導組及癥狀指導組終點：CHF相關的再住院率及死亡率結果：平均隨訪15個月，BNP指導組的終點事件明顯 少于癥狀指導組（24%vs. 52%,P<0.001）結論：BNP能指導C

23、HF治療、改善預后,Patrick Jourdain,et al.J Am Coll Cardiol, 2007;49:1733-1739,,BNP和心力衰竭的治療,作用： 擴張動、靜脈、冠脈，降低心臟前后負荷， 增加心輸出量 增加腎小球濾過率和濾過分數(shù)，抑制RAAS系統(tǒng)， 促進利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常,2001年8月美國FD

24、A批準基因重組人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭,新活素TM的處方資料,通用名 基因重組人腦鈉肽(rhBNP)商品名 新活素TM結構及分子式,腦鈉肽是人體分泌的一種內源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導下發(fā) 生心功能受損時，人體產(chǎn)生的一種代償性心臟保護因子。 新活素TM與內源性人腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結構。,藥代動力學,起效時間 2-15min最大藥效時間

25、 30minT1/2 18min代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內皮細胞)中性肽鏈內切酶腎臟過濾清除(<2%),適應癥,急、慢性失代償性心力衰竭急性冠脈綜合征（ACS）心臟導管手術心胸外科手術血漿腦利鈉肽濃度升高的其他疾病,不良反應,奈西利肽不良反應有：劑量相關性低血壓，室性心動過速速，心絞痛（胸痛），心搏徐緩，頭痛，腹痛，背痛，失眠，頭暈，焦慮，惡心，嘔吐。對本品制劑中各種成分過敏的病人禁用，不應用于

26、心源性休克病人或收縮壓低于90mm Hg病人的初始治療，盡量避免用于可能或懷疑有心臟低充盈壓者。,BNP和心力衰竭的治療,VMAC研究： BNP&硝酸甘油&安慰劑（隨機雙盲）,結果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細血管楔壓7天或6個月的病死率、再住院率差異無顯著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287

27、:1531-1540．,Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（隨機雙盲）,結果BNP組治療時間短，再住院率低，6個月時的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803．,Hemodynamic Effects of Nesiritid

28、e vs Placebo vs IV NTG,*,?*,?*,?,?,?,?,?*,Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,During 3-hr placebo periodPlacebon = 62 IV NTGn = 60Nesiritiden = 124After 3-hr periodIV NTGn

29、= 92Nesiritiden = 154,*P?0.05 vs placebo?P?0.05 vs IV NTG,PCWP – Placebo,PCWP – IV NTG,PCWP – Nesiritide,,,,,,,,,End of Placebo-Controlled Period,Time on Study Drug (hr),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.25,0.5,1,2,3,6,9,12,24,36,48,–9,–8,–7,–6,–5,–4,–3,–2,–1,0,?*,*,Change From Baseline in PCWP (mm Hg),VMAC: Dyspnea Improvement,*Added to standard carePub

31、lication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,Dyspnea at 3 hr,Proportion of Subjects (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nitroglycerin* (n = 143),Nesiritide* (n = 204),Placebo* (n

32、= 142),?40,?30,?20,?10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,,,,P=0.191,,,,P=0.034,,,,Markedly better,Moderately better,Minimally better,No change,Minimally?markedly worse,,,（二）BNP和急性心肌梗死,,（1）雙峰： 第1峰——心梗后第(16.4

33、7;0.7)h BNP(319±58)pg/ml 第2峰——心梗后第5天 BNP(277±66)pg/ml （2）單峰：心梗后第(16.4±0.7)h,BNP變化形式,形成機制,心肌缺血早期心室功能不全,大面積心室重構急性心梗后心功能不全,,,（二）BNP和急性心肌梗死,反映心

34、肌缺血程度、左室功能受損程度（正相關）預測AMI后左室重構情況（正相關）評估早期再灌注療效 (再灌注治療,BNP低）用于AMI的危險分層，預測AMI預后,BNP：預測ACS遠期預后,美國Morrow 等人研究ACS患者隨訪BNP的預測價值1999-2003年 、大規(guī)模多中心前瞻性研究（4497例）主要終點：2年內全因死亡或新發(fā)充血性心力衰竭結果：(1). 死亡230例，新發(fā)CHF163例(2).

35、 BNP升高(>80ng/L)與死亡或新發(fā)CHF相關(3). 4個月時新發(fā)BNP升高，死亡和新發(fā)CHF風險升高(4). 進入試驗時BNP水平升高而4個月時BNP低于80ng/L, 僅有中度風險升高的趨勢,Morrow D.A, et al.JAMA. 2005 Dec 14;294(22):2866-71.,BNP和短暫性心肌缺血,穩(wěn)定性心絞痛： 心肌缺血,BNP升高,短暫的左室功能不全心室壁壓力增高

36、,,,,不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應有關,,具有較高的基礎BNP水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴重性,以往研究發(fā)現(xiàn),BNP和短暫性心肌缺血,BNP和其他心血管疾病,（1）高血壓、左室肥厚 高血壓患者BNP升高 BNP升高與心肌肥厚程度、相對室壁厚度指數(shù) 相關，與高血壓程度無關,（2）心臟瓣膜病 BN

37、P與二狹、主狹 與靜息射血分數(shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負相關與瓣膜阻力及室壁運動指數(shù)呈正相關預測生存率,BNP和其他心血管疾病,（3）房顫 房顫與BNP升高有直接關系 孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高 BNP水平反映房顫患者左室功能失調及左房增大程度 BNP預示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險性,（4）肥厚性心肌病 無明確心衰的肥厚性心肌病患者，

38、血漿BNP水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構有關,BNP和其他心血管疾病,（5）限制性心肌病(RCM)&縮窄性心包炎(CP) 有相似臨床表現(xiàn)的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8±172.2 pg/ml vs 128±52.7pg/ml, p<0.001）,Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):

39、1900-2,BNP和其他心血管疾病,（7）心臟淀粉樣變性 BNP升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 BNP是心臟淀粉樣變性預后的預測因子,約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨床表現(xiàn)的心室舒張功能不全BNP在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高 （早期診

40、斷的敏感指標）,（6）糖尿病心肌病,BNP和肺部疾病,BNP≤200 pg/mL，診斷ARDS的特異性為91％BNP≥1200 pg/mL，BNP診斷急性肺水腫的特異性為92％,COPD、肺心病,BNP升高機制：(1)肺動脈高壓引起右心室負荷增加 (2)缺氧 (3)血漿內皮素水平增高BNP水平與右心壓力、肺動脈壓力呈正相關,肺栓塞,預測急性肺栓塞發(fā)生右心衰有一定

41、價值反映慢性肺栓塞嚴重程度BNP不能單獨用于肺栓塞診斷的確定或排除,鑒別ARDS&急性肺水腫,BNP和腎功能不全,eGFR降低程度為BNP水平升高的獨立決定因子BNP是評價無心衰的慢性腎病患者預后的一個指標eGFR<60 ml/min/1.73 m2時,BNP排除心衰敏感性及特異性降低,BNP >500 pg/ml 仍有預測心衰重要的價值 NT-proBNP鑒別合并腎功能不全的呼吸困難&心功能

42、不全,Nordlinger M, et al. Am J Cardiol, 2005,96(7):982-4.,2008年中西方專家BNP共識的要點,①BNP是HF的定量標志物；②BNP對于診斷HF是高度準確的；③BNP可以幫助給急診科病人進行危險分層以便判斷是該入院還是出院；④BNP測試有助于改善病人管理，減少總治療費用； ⑤BNP測試節(jié)省6個月內費用；,；,2008年中西方專家BNP共識的要點,⑥BNP是HF最強大的預測物；

43、⑦BNP水平有助于評估出院的安全性；⑧BNP指導的治療能提高慢性HF療效；⑨BNP水平，以及癥狀和體重增加，是確定臨床失代償?shù)淖詈梅椒ǎ虎釨NP是急性冠脈綜合征病人死亡的最強大的預測物。,BNP的臨床應用注意事項（一）,受非疾病因素及非心衰等疾病的影響 心衰診斷的陰性預測值高，但對心衰診斷 存在假陽性 對于無癥狀心衰患者并不敏感 并不能代替?zhèn)鹘y(tǒng)的用來評價左室結構或功能 異常程度的檢查（如心超）