口服降糖藥治療

1、糖 尿 病,,,中華醫(yī)學會糖尿病學會全國委員 江醫(yī)一附院 教授 昌玉蘭,主要內容,診斷與分型 口服抗糖尿病藥治療 胰島素治療 糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病診斷新標準,,診斷新標準的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值 空腹指至少8小時內無任何熱量攝入 任意時間指一日內任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量 OGTT是指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水內口服 (如用1分子結晶水葡萄糖，則為

2、82.5克),口服OGTT試驗,早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內服完溶于250-300ml水內的無水葡萄糖75克（如用1分子結晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床 從口服第一口糖水時計時，于服糖后1小時、2小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）,口服OGTT試驗,試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克試驗前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β-腎上腺

3、能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質激素者不作OGTT,糖尿病診斷注意點,在無高血糖危象時，一次血糖值達到糖尿病診斷標準者必須在另一日按診斷標準內三個標準之一 復測核實。如復測未達糖尿病診斷標準，則需在隨防中復查明確 急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應 激過后復查,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標準 （靜脈血漿糖值）,糖尿病分型,臨床階段正常血糖—

4、正常糖耐量階段高血糖階段糖調節(jié)受損糖尿病 病因分型1型糖尿?。簝蓚€亞型2型糖尿病其他特殊類型糖尿病：八個亞型妊娠期糖尿病,起病急（幼年多見）或緩（成人多見） 易發(fā)生酮癥酸中毒，需應用胰島素以 達充分代謝控制或維持生命 針對胰島β細胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽性 可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,1型糖尿?。鹤陨砻庖咧薪樾裕?A型）,酮癥起病，控制后可不需胰島素數(shù)月數(shù)年 起病

5、時 HbA1c水平無明顯增高 針對胰島β細胞抗體陰性 控制后胰島β細胞功能不一定明顯減退,1型糖尿病—特發(fā)性（1B型）,2型糖尿病,最多見：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見 肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓 多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn) 發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,妊娠糖尿?。℅DM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者稱之為糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所見任何

6、程度的糖耐量異常（DM/IGR） 產(chǎn)后6周需復查OGTT,重新確定診斷正常IFG或IGT糖尿病→重新分型,2型糖尿病的發(fā)生,,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,,2 型糖尿病降糖治療,單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù),單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合

7、治療或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療不足以控制開始胰島素替代治療,,,,,,,,,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪 格列齊特非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈雙胍類藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑:羅格列酮 吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,口服降糖藥適應癥,用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者1型糖尿病與胰島素配合治療,

8、磺脲類藥物分類,磺脲類藥物藥代動力學,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲）,所結合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對

9、ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖--- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應--有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應,諾和龍® 模

10、擬自然 恢復生理性胰島素分泌－安全性及耐受性,無腎毒性作用無嚴重低血糖不影響心肌細胞，對心血管無負面作用*無肝毒性作用胃腸道反應罕見不加速?細胞功能衰竭,* Diabetologia (2001) 44: 747-756,雙胍類藥物,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉換,雙胍類藥物作用機制,胰 島 素 分 泌 減

11、 少,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,雙胍類（二甲雙胍）藥物優(yōu)點,降糖作用明顯，存在劑量—效應關系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量內二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應用范圍廣泛，可用于IGT干預，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護?細胞具有調脂、抗凝作用,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人，腎功能不

12、全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見,胰島素增敏劑,格列酮類的作用機制(1),高選擇性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 過氧化物酶增殖體激活受體γ )PPAR 為一組核轉錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調控子。,New oral th

13、erapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 15－45mg(1-2次/天）,,Rosiglitazone package insert,處方時應與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素

14、合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細胞減少,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,拜唐蘋: 抑制糖的分解延緩糖的吸收,競爭性抑制?－糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低干預IGT,a -糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）,一線治療藥物,肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會隨用藥時間推移而降低無嚴重的不良反應：對肝、腎無影響,2型糖尿病

15、實用目標和治療（第3版）亞太地區(qū)2型糖尿病政策組2002年5月,口服藥物的聯(lián)合應用,△聯(lián)合治療理論基礎 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 △聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 ? 細胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,單一藥物不能滿意控制血糖 不同作用機理的藥物可以聯(lián)合，揚長避短 一般聯(lián)合應用2種藥物，必要

16、時可用3種藥物 考慮費用—效果因素,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,口服藥物的聯(lián)合應用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） ?-糖苷酶抑制劑,,,,,,,雙胍類,噻唑烷二酮類,胰島素結構,胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點為5.3不同物種的胰島素

17、，氨基酸組成不同,,胰島素分泌和代謝,基礎分泌：24 單位/天餐后分泌：24－26 單位/天低血糖時 (血糖＜30mg/dl ):停止分泌內源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽 :5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,,,胰島素抵抗和胰島素

18、分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70%

19、 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 出現(xiàn)胰島 素抵抗 正常糖代謝,Leslie RDG等，《糖尿病發(fā)病的分子機制》第22章，131~156頁，1997）,,,,,胰島素使用適應證,1型糖

20、尿病2型糖尿病口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴重慢性并發(fā)癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病(如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,,,2型糖尿病何時要用胰島素?,1）有急性并發(fā)癥如：酮癥酸中毒等。2）有嚴重慢性并發(fā)癥。3）創(chuàng)傷、大手術。4）肝、腎功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲類降糖藥繼發(fā)失效。7）經(jīng)飲食、運動、口服藥物治療后血糖仍

21、不能達標者。8）顯著消瘦的病人。9）空服血糖高于13.9mmol/L時。,胰島素補充治療,補充治療的適應證補充治療的方法,,在T2DM中使用睡前NPH的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7 am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷,,

22、胰島素補充治療的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2 IU/kg監(jiān)測血糖3日后調整劑量，每次調整量在2-4 IU空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個體化),,,胰島素補充治療,口服抗糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG控制滿意后白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日>2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,,胰島素

23、補充治療轉換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑,,胰島素替代治療的注意點（1）,替代治療：內生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎胰島素設定：NPH:起效時間3小時，達峰時間6-8小時，持續(xù)時間14-16小時NPH睡前劑量設定要個體化

24、，逐漸調至滿意劑量。基礎量設置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎量設置過大：可能造成夜間低血糖,,胰島素替代治療的注意點（2）,替代治療要求： 餐前設定 基礎鋪墊好，餐前R不應過大 替代治療的胰島素日劑量： 應在生理劑量范圍。 －過低，不利于血糖控制 －過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加,,,,替代治療方案（1）,兩次注射/日兩次預混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素 優(yōu)點

25、：簡單注意點： 1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生 低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過大，可能導致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導致FPG控制不滿意,,替代治療方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R

26、 R R + NPH 接近生理狀態(tài) 注意點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時 FBG控制不好,,,,,替代治療方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,,替代治療方案（4）

27、,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,,能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法 CSII胰島素泵治療,與自我監(jiān)測血糖配合，胰島素計量滿足生理需 要，生活自由度增加。,替代治療方案（五）,胰島素強化治療適應證,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和

28、自覺性高的2型糖尿病病人（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）妊娠合并糖尿病,,,短期CSII強化治療具有快速穩(wěn)定控制血糖的作用2周的CSII治療顯著改善B細胞功能胰島素第一時相分泌的部分恢復可能是經(jīng)過短期CSII治療的初診2型糖尿病患者維持長期血糖控制的原因,CSII治療對初診2型糖尿病患者 血糖及胰島B細胞功能的影響,胰島素強化治療初始劑量的確定,按病情輕重:全胰切除病人日需要40～50單位；

29、多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,,普通短效胰島素治療的不足,達峰時間慢－90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖、往往用劑量偏大。餐后2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖長期加餐體重 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,,,,,超短效胰島素的特點,優(yōu)點：

30、A) 起效快，達峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點:低血糖，加餐，進食固定等 C)可能使用更合理的劑量 注意事項： 1型DM: 基礎及餐后胰島素缺乏嚴重 2型DM：胰島功能衰退明顯時,基礎狀態(tài)INS超短效胰島素的優(yōu)點 與血糖的同步性最好

31、 低血糖發(fā)生極少 最理想的泵用胰島素,,,,,2型糖尿病的治療程序,新診斷的2型糖尿病患者,,飲食控制、運動治療,,,,超重/肥胖,非肥胖,,,二甲雙胍或格列酮類或α-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙胍類或α-糖苷酶抑制劑,,,以上兩種藥物之間的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ α-糖苷酶抑制

32、劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,非藥物治療,口服單藥治療,口服藥間聯(lián)合治療,2型糖尿病的治療程序（續(xù)）,口服藥聯(lián)合治療,以上兩種藥物之間的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ α-糖苷酶抑制劑或雙胍類或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,,,血糖控制不滿意,磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類或磺脲類/格列奈類+ α-糖苷酶抑制劑,血糖控制不滿意,,血糖控制不滿意,口服藥**和胰島素（中

33、效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合,,血糖控制不滿意,多次胰島素***,胰島素補充治療,胰島素替代治療,注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；**肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用二甲雙胍或格列酮類；***如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑,血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.1　　≤7.0 >7.0 非空腹 4.4-8.0 ≤10.0 &g

34、t;10.0糖化血紅蛋白（%） 7.5血壓（mmHg） 130/80 ≥140/90 體重指數(shù)（Kg/m²） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目標,良好 一

35、般 不良,IDF/WPR2002,,,,糖尿病酮癥酸中毒（DKA）,定義 由于糖尿病極度控制不良所產(chǎn)生的一種需要急診治療的情況，患者血酮體水平(乙酰乙酸以及? - 羥丁酸) 5mmol/L，需要對患者采取積極的胰島素及靜脈補液治療,DKA的誘因,飲食不當胰島素減量或停用感染、手術、外傷等應激,DKA——癥狀,,,,,,,,,,,,,,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 水電解質,液體量：1升/小時，給3小時; 此后

36、根據(jù)需要調整：通常治療的第一個24小時內液體總量為4-6升液體種類： 通常用等滲鹽水； 如果血鈉超過150mmol/L,使用低滲鹽水， 此類液體最多1-2升； 血糖降至13。9mmol/L，用5%的葡萄糖+胰島素； 如果血PH值<7.0,使用碳酸氫鈉,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 補鉀,除非血鉀濃度5.5mmol/L，不需加氯化鉀 注意：20mmol 氯化鉀=1.5g

37、 見尿補鉀 補液+胰島素/2-4小時后一般都要補鉀,糖尿病酮癥酸中毒治療指南– 胰島素,初始劑量為4-6單位/小時(平均5單位/小時)直到血糖降至<13。9mmol/L。隨后調整輸注5%葡萄糖時的胰島素輸注速度(通常為1-2單位/小時)以使患者血糖維持在5-10mmol/L，直到患者能進食，改為皮下注射有條件可用胰島素泵治療,持續(xù)靜脈輸注,糖尿病治療-科學和藝術的結合,要使藥物發(fā)揮更好的作用：早、巧、活、 避