他汀腎臟保護

1、他汀對腎臟保護,,,,,,,透析和移植,隱匿性 CKD,CKD患者在增加,,人口老齡化 糖尿病 心血管疾病,看到的慢性腎病 (CKD)——冰山一角,Xie Y & Chen X; Am J Nephrol 2008;28:1–7,67%CKD患者初診時SCr >2mg,防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作,防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴展到整個內(nèi)科領(lǐng)域。,SCR:血肌酐,,,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)

2、注腎功能，保護腎臟——從冠心病等高?；颊唛_始,動脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機制之一,Circulation 2006;114;2850-2870,CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”,Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454.,CHD患者常合并CKD,合并CKD(N=3,107),不合并CKD(N=6,894),,運用簡化 MDRD方程對所有患者計算估算腎小球

3、濾過率（eGRF），eGFR< 60 ml/min/1.73 m2視為CKD患者,ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達60%以上,,霍勇,何華. 北京大學學報;2007,39(6):624-629,腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）,腎功能正常,62.6％,37.4％,回顧性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運用簡化 MDRD方程對所有患者估算腎小球濾過率（eGRF

4、）,常用的腎功能監(jiān)測手段,血清肌酐 (SCr)肌酐清除率(CCr)核素 (DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式 (140-age) x 體重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式 1.86 x Scr-1.164 x 年齡-0.203 x 0.74(女性),Circulation 2006;114:1083-1087;,,估算 GFR(ml/min),估算 GFR,血

5、清肌酐,血清肌酐(mmol/L),年齡,,,,,Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20,,許多CKD患者未被正確檢出eGFR是更敏感的腎功能評估指標,,及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過估算腎小球濾過率(eGRF)評估腎功能,,,霍勇,何華. 北京大學學報;2007,39(6):624-629,62.6％,4.01％,腎功能不全（通過測定血清肌酐）,,62.6%,腎功能不

6、全（通過eGRF）,,4.01%,目前臨床中常通過測定血清肌酐評估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低。,美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦,,對成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計算eGFR作為評估CKD的指標。若eGFR<60ml/min/1.73 m2，則視為異常。(Level of Evidence: IB),Circulation 2006;114:1083-1087;,2212例（61.6%

7、）,,},* (4-vMDRD) eGFR = 186.3x(血肌酐/88.4) -1.154 x年齡-0.23 x (0.72, 女性) 其中血肌酐(μmol/L), 年齡 (歲）,中國ACS行PCI患者腎功能狀態(tài)多中心注冊研究,,,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)注腎功能，保護腎臟——從冠心病等高危患者開始,,,為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？,,01

8、23456時間 (年),0.20,0.10,0.05,0,發(fā)生主要心血管事件的患者比例 *,,,,,,,,,,,,,0.15,,CKD 患者 (n=3,107),,eGFR正?；颊?(n=6,549),*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗 心臟 驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中,Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,,,TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者發(fā)生首次

9、主要心血管事件的風險升高35%,35%,P<.0001,,腎功能不全增加ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件,院內(nèi)死亡率,院內(nèi)出血事件發(fā)生率,P=0.0013,,,,P=0.0509,院內(nèi)死亡率(%),院內(nèi)出血率(%),來自“關(guān)愛于心，關(guān)注于行”項目調(diào)研結(jié)果,Mercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:1151–1155,入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙評估尿蛋白與死亡和心血管事件的

10、相關(guān)性，共隨訪210天/7個月。,蛋白尿,無蛋白尿,死亡風險增加,蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風險增加密切相關(guān),183%(P<0.001),National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,,,CHD患者是CKD的高危人群,關(guān)注腎功能，保護腎臟——從冠心病等高危患者開始,,,為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合

11、并CKD？,,,他汀的腎臟保護作用,J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006–2016,27項研究，39,704名受試者,阿托伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,其他,匯總,,,薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年,白蛋白 (g/24h),蛋白 (g/24h),白蛋白/肌酐比 (mg/g),蛋白/肌酐比 (mg/g),匯總,,薈萃分析：他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿,J Am Soc Nephrol

12、2006; 17: 2006–2016,27項研究，39,704名受試者,進行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對血肌酐無排除標準腎病綜合征患者除外,阿托伐他汀10 mg,阿托伐他汀10 mg (n=4,829)eGFR <60 ：1,505 例eGFR ≥60 ：3,324 例,平均隨訪時間59.5個月腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例,阿托伐他汀80 mg (n=4,827)eGFR <60 ：1

13、,602例eGFR ≥60 ：3,225例,基線,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,開放導(dǎo)入期n=15,464,篩選和洗脫期n=18,469,TNT-腎功能亞組分析：評價阿托伐他汀對大規(guī)模人群腎功能的影響,MDRD評估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評估(mL/min),P<

14、0.0001,(? 5.6%),(? 8.3%),P<0.0001,(? 1.4%),(? 3.3%),,,,,,0,2,4,6,8,與基線相比的變化,,阿托伐他汀 10 mg (n=3,977),,阿托伐他汀 80 mg (n=3,988),10,eGFR,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,TNT-腎功能亞組：阿托伐他汀顯著改善腎功能，強化治

15、療作用更顯著,Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139.,Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.,,6.7mL/min/1.73 m2,冠心病患者eGFR,每5 年減少,增齡性腎功能減退 (Aging renal hypofunction),正常人，30歲eGFR 140mL/min/1.73m2,80歲e

16、GFR 97 mL/min/1.73m2,,TNT-腎功能亞組：臨床實踐意義?,Dr. James Shepherd,英國格拉斯哥大學教授,WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者,,我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！,2006年ACC年會TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，他汀對改善腎功能的作用進一步引起廣泛關(guān)注,VG Athyros, et al.

17、 J Clin Pathol.2004;57: 728-734.,,,,,,,,未使用他?。╪=704）,其他他?。╪=97）,立普妥®（n=783）,-5.2%,12%,P<0.0001 vs. 基線,P<0.0001 vs. 基線,P=0.003 vs. 基線,肌酐清除率變化百分比 (％）,,4.9%,,,,,,,,12,9,0,6,3,-3,-6,GREACE-腎功能亞組同樣證實：立普妥治療能顯著延緩

18、腎功能減退,N = 56 例慢性腎病患者 (平均年齡55.6歲) 基線LDL-C 198mg/dL； 基線UPE 2.2g/24h；CrCl 50.4ml/min,,,,1 年,優(yōu)化治療 ACEI, ARB, 或二者均用 ? BP <140/90 mm Hg (隨訪1年 BP: 133/84 mm Hg) 飲食– 低鈉– 低蛋白– 低膽固醇– 低脂肪,,,,,優(yōu)化治療不加阿托伐他汀 (n=28),優(yōu)

19、化治療加阿托伐他汀 * (n=28),,優(yōu)化治療,,,,1 年,主要終點： 尿蛋白排泄率 (UPE) 改變 肌酐清除率 (CrCl) 改變,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,* 阿托伐他汀最大劑量可增至40 mg，使得LDL-C水平降至 <120 mg/dL 或與基線相比LDL-C下降40%,阿托伐他汀對蛋白尿和腎病進展的影響,加阿托伐他汀,,,

20、,不加阿托伐他汀,,Bianchi et al. Am Journal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.,尿蛋白排泄率 (UPE) 改變,肌酐清除率 (CrCl) 改變,,,在RAAS作用基礎(chǔ)上，阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進展,抑制腎小球系膜細胞增殖,Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571–576,抑制TGF-β生成，并減少細胞外基質(zhì),抑制M

21、CP-1生成 (減少巨噬細胞浸潤),減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,改善足細胞損傷,對內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動力學作用,改善腎臟血管疾病,他汀具有腎臟保護作用的可能機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,O,HO,H,H,CH3,CH3

22、,,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,,O,,O,H3C,H3C,H3C,,O,,O,H3C,H3C,,,,,,,,,,,,,,,O,,,O,F,OH,OH,,,,,,,,,O,OH,OH,Ca,++,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,,,,,,,,,,,,,,,,,,CO,N,a,+,,CO,,,F,,立普妥（阿托伐他?。?氟伐他汀,西立伐他汀,,O,CH3,H3C,,

23、N,,NHC,,N,CH3,CH3,H3C,CH3,,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯環(huán),,二羥基庚酸,芳香基團,再好的假設(shè)也要證實！Supposing is good, but finding out is better！ —— 馬克 ● 吐溫,同是他汀，對腎臟的影響是否相同？,,,,評估瑞舒伐他汀

24、10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響,評估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對進展性腎病無糖尿病患者腎臟的影響,2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來自于阿斯利康公司,PLANETⅠ,PLANET Ⅱ,2010來自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：探索瑞舒伐他汀和立普妥對有腎損害患者腎臟的影響,主要終點：自

25、基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,PLANET研究：比較瑞舒伐他汀和立普妥®對腎臟影響的差異,,,,,,,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀

26、20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,,,,,,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,尿蛋白/肌酐的改變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,,僅治療1年左右的差異,對尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢

27、,2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會報告 http://www.medscape.com/viewarticle/724583,,eGFR改變 (mL/min),,-8,-6,-4,-2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P?0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,,

28、僅治療1年左右的差異,對腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降,Dick de Zeeuw進一步指出……他汀對腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響……,……基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”,http://www.medscap

29、e.com/viewarticle/724583,PLANET I,II 結(jié)果提示：他汀腎臟保護存在“異質(zhì)性”,瑞舒伐他汀大樣本研究蛋白尿發(fā)生率達5.3%,入組1,382例嚴重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。,Am J Cardiol. 2007;100:1387-1396,5.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）,,,,Drug Disco

30、very Today 2006; 11(9):458-464,,瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠端腎小管上皮細胞內(nèi)涵體酸化障礙,他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一,瑞舒伐他汀的化學分類,,http://bi.adisinsight.com/Login/Login.aspx,,瑞舒伐他汀化學分類為“Sulfonamides”,,Sulfonamides,,“Sulfonamides

31、” 21世紀大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”,安全性審視：中國說明書關(guān)于腎臟問題,因顯著增加蛋白尿以及其他不良反應(yīng)，瑞舒伐他汀80mg未能被美國FDA批準上市,美國心臟協(xié)會(AHA)和美國腎臟基金會(NKF)共同推薦,,所有CHD患者都應(yīng)該評估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。,Circulation 2006;114:1083-1087;,臨床實踐中，盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀,各產(chǎn)品說明書,前

32、ACC主席 James T. Dove,從保護腎臟的角度臨床實踐應(yīng)選擇證據(jù)更充分的他汀,總結(jié),CKD是CVD的重要危險因素，影響CVD患者的預(yù)后。他汀類降脂藥具有直接的腎臟保護作用，阿托伐他汀在有效降低蛋白尿，保護腎功能方面更為突出。應(yīng)重視他汀類藥物的“異質(zhì)性”，注意對腎臟的保護作用，選擇更加安全的降脂藥。,下期預(yù)告,GREACE 肝功能亞組的分析首個在肝功能異常患者中證實他汀治療能進一步降低心血管事件的研究該研究證實

33、了針對肝功能輕度異常的冠心病患者，或者說冠心病合并脂肪肝或非酒精性肝損傷的患者，立普妥在降低其心血管事件風險的同時，還有改善其肝功能的額外獲益。立普妥在所有他汀藥物中率先在中國獲批冠心病適應(yīng)癥。,,是冠心病從控制危險因素治療邁向管理動脈粥樣硬化的重要進步！,最近立普妥獲批直接降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病五大風險的新適應(yīng)癥，不受膽固醇水平限制,可定說明書中提到：蛋白尿是一過性的，且可恢復(fù)的,腎內(nèi)科專家的解釋，出現(xiàn)蛋白尿原因可能是多

34、種的，1.使用藥物后出現(xiàn)蛋白尿升高一定與其藥物有關(guān)，一過性恢復(fù)是否代表其藥物對腎功能影響停止沒有直接關(guān)系。2.可定的蛋白尿是腎小管性蛋白尿，它的消失不能說明對腎臟影響消失，有可能是腎小管內(nèi)皮吸收到間質(zhì)中，這樣長期影響下還是會引起間質(zhì)性腎炎。3.腎臟的影響不是短時間內(nèi)能夠看到的，可能會在數(shù)年后引起損害；他汀是需要長期服用的，隨著年齡增長存在增齡性腎功能減退，尤其是對老年人臨床盡可能選擇被證實安全的他汀來規(guī)避這方面風險。4.也許可定用于一級