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1、藥品生產質量管理規(guī)范( GMP )概 述二O一二年四月,摘 要,1,3,2,藥品GMP的由來,實施藥品GMP的意義,藥品GMP內容簡介,,,,第一部分：藥品GMP概述,一、藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）概念是英文Good Manufacturing Practice的縮寫 中文含義為“藥品生產質量管理規(guī)范”。它是藥品生產質量管理的基本準則，是制藥企業(yè)必須遵循的管理制度。是在藥品生產全過程中運用科學的原理和方法來保證生

2、產出優(yōu)質產品的一套科學管理辦法。以防止藥品在生產過程中交叉污染、混淆、人為差錯的發(fā)生，從而保證藥品質量，保障人民用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權益。,藥品GMP提供了藥品生產和質量管理的基本準則，藥品生產必須符合GMP的要求，藥品質量必須符合法定標準。 藥品GMP是國際貿易藥品質量簽證體制不可分割的一部分，是世界藥品市場的準入證。,二、藥品GMP的歷史背景與發(fā)展,慘痛的歷史教訓 回顧二十世紀醫(yī)藥領域的重大發(fā)明，

3、相繼有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、避孕藥、胰島素等代表藥物問世，它們在人類醫(yī)療保健方面發(fā)揮了重大作用，甚至可以說具有劃時代的意義，然而，“藥”是一柄雙刃劍，它的另一面—“毒性反應”，也讓人們付出了慘痛的代價。,人類社會多次發(fā)生的藥物災難，“反應?！笔录苯哟呱薌MP的產生。1963年，美國FDA制定GMP，于1964年開始實施。1969年，世界衛(wèi)生組織（WHO）頒發(fā)GMP，要求各成員國遵照執(zhí)行。1972年，歐洲共同體制定GMP條例

4、。1974年，日本厚生省制定GMP，1976年開始實施。1989年，東南亞國家聯盟頒布GMP指南。,我國實施藥品GMP情況,1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司頒發(fā)GMP試行稿，1984年由國家醫(yī)藥管理局修改后正式發(fā)布執(zhí)行。1988年，頒布《藥品生產質量管理規(guī)范》我國衛(wèi)生部于1995年7月11日下達《衛(wèi)藥發(fā)第35號關于開展藥品GMP認證工作的通知》1998年、2010年進行了重新修訂。 正式開始全面實施GMP認證。,第二部分：實施藥

5、品GMP的意義,1、最大限度地保障人民用藥安全，維護廣大人民群眾的切身利益。2、GMP是大勢所趨，實施GMP是藥品生產企業(yè)的一場革命。3、是藥品質量保證的承諾，目的是為了使制藥企業(yè)建立有效運作的質量體系，一切行為按GMP法規(guī)辦事。最大限度地降低人為差錯，最大限度地防止藥物污染、混淆等質量事故的發(fā)生。,藥品GMP認證工作程序,1、GMP認證組織機構：國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）對注射劑、放射性藥物、生物制品、進口藥品生產車

6、間認證；省食品藥品監(jiān)督管理局（PFDA）對其他藥品生產車間認證。認證程序：1、申請，省局初審，國家審查，認證中心材料審查；2、現場檢查；3、審核、發(fā)證。監(jiān)督檢查：年檢，動態(tài)管理。,2、現場檢查 對通過資料審查的單位，制定現場檢查方案，組織現場檢查： 現場檢查流程：首次會議-現場檢查-綜合評定-末次會議，報告審核。,3、認證批準經局安全監(jiān)管部門審核后報局領導審批。頒發(fā)《藥品GMP證書》并予以公告?！端幤稧MP證書》有

7、效期為5年。新開辦藥品生產企業(yè)的《藥品GMP證書》有效期為1年。,藥品GMP認證程序,認證申請資料初審形式審查制定現場檢查方案現場檢查產品檢驗綜合評定檢查報告的撰寫及審核審核、發(fā)證追蹤管理,資料申報,資料初審,形式審查,技術審查,制定現場檢查計劃,現場檢查,撰寫檢查報告,報告審查,報告審核,批準、發(fā)證、公告,,,,,,,,,,,申請認證企業(yè),PFDA,,SFDA安全監(jiān)管司,SFDA認證中心,SFDA GMP檢查組,S

8、FDA GMP檢查組,SFDA GMP檢查組,SFDA認證中心,SFDA安全監(jiān)管司,SFDA安全監(jiān)管司,第三部分：藥品GMP基本內容,藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）2011年02月12日發(fā)布中華人民共和國衛(wèi)生部 令第79號 《 藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》已于2010年10月19日經衛(wèi)生部部務會議審議通過，現予以發(fā)布，自2011年3月1日起實施。

9、 部長 陳竺二O一一年一月十七日,概 況共十四章，三百一十三條,總 則,第一條　為規(guī)范藥品生產質量管理，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，制定本規(guī)范。第二條　企業(yè)應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條　本規(guī)范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基

10、本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。第四條　企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,GMP核心內容： 防止污染、混淆和差錯 使藥品能安全、質量可控哪些方面的因素能夠造成污染、混淆和差錯？可總結為：人、機、料、法、環(huán)五大方面。,GMP的五大要素,GMP,人,機,料,法,環(huán),軟件,人員,硬件,自檢,設備,確

11、認與驗證,總則,廠房與設施,機構與人員,質量管理,文件管理,質量控制與質量保證,委托生產與委托檢驗,生產管理,物料與產品,產品發(fā)運與召回,術語,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,是保障,是關鍵,是基礎,1、人員（機構與人員）,GMP在第3章的標準要求：第二十九條　所有人員都應當接受衛(wèi)生要求的培訓，企業(yè)應當建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程

12、，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。第三十條　人員衛(wèi)生操作規(guī)程應當包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關的內容。生產區(qū)和質量控制區(qū)的人員應當正確理解相關的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應當采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條　企業(yè)應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條　企業(yè)應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾

13、病的人員從事直接接觸藥品的生產。,第三十三條　參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區(qū)和質量控制區(qū)，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛(wèi)生、更衣等事項進行指導。第三十四條　任何進入生產區(qū)的人員均應當按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條　進入潔凈生產區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條　生產區(qū)、倉儲區(qū)應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。

14、第三十七條　操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。,防止人員對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：接受培訓建立衛(wèi)生管理制度每年進行健康檢查、建立健康檔案規(guī)范員工在生產區(qū)的行為要求等,2、機器（設備）,GMP在第5章的標準要求：原 則第七十一條　設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消

15、毒或滅菌。第七十二條　應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。第七十三條　應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。,對設備衛(wèi)生的要求：第七十四條　生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。第七十六條　應當選擇適當的清洗、清潔設備，并防止這類設備成為污染源。第七十七條　設備所用

16、的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑劑。第八十四條　應當按照詳細規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產設備?！　∩a設備清潔的操作規(guī)程應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。,防止機器對藥品生產造成污染的G

17、MP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規(guī)范設備的清潔消毒方法,3、料（物料與產品）,分類:藥品生產的 原料 輔料 包裝材料 介質（如水、空氣）,GMP在第6章的標準原則要求：第一百零二條　藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。藥品上直接印字所用油墨應當符合食用標準要求。進口原輔料應當符合國家相關的進口管

18、理規(guī)定。第一百零三條　應當建立物料和產品的操作規(guī)程，確保物料和產品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料和產品的處理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。第一百零四條　物料供應商的確定及變更應當進行質量評估，并經質量管理部門批準后方可采購。第一百零五條　物料和產品的運輸應當能夠滿足其保證質量的要求，對運輸有特殊要求的，其運輸條件應當予以確認。第一百三十條　麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品（

19、包括藥材）、放射性藥品、藥品類易制毒化學品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應當執(zhí)行國家有關的規(guī)定。,防止物料對藥品生產造成混淆、污染的GMP基本要求歸納為：確保物料的儲存條件，保證產品質量防止不合格物料投入使用或成品出廠控制物料及成品的：追溯性、數量、狀態(tài)、效期。,4、法（文件管理）,文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內容正確的書面的 質量標準 生產處方和工藝規(guī)程 操作規(guī)程以及記錄等文件。,文件

20、系統(tǒng)分類,1、標準性文件：工藝規(guī)程、質量標準、驗證方案、工作職責（標準）、標準操作規(guī)程等。2、管理性文件：質量管理、生產管理、工程設備管理、物料管理、衛(wèi)生管理、驗證管理、人員管理、銷售管理等。3、記錄性文件：各種帳、表、卡、單、證、牌和批生產記錄、批檢驗記錄等。,制定嚴格的文件管理體系，能夠規(guī)范藥品生產所有活動的行為準則，保證藥品生產所有活動不對藥品生產造成污染和差錯。 其中衛(wèi)生管理文件是防止污染的核心部分 衛(wèi)生管理文件包括

21、：人員、設備設施、環(huán)境等衛(wèi)生管理制度設備設施清潔消毒標準操作規(guī)程（SOP）生產場地清潔消毒SOP生產用空氣及公用介質清潔消毒SOP以及所有清潔衛(wèi)生活動相關記錄措施等等。,5、環(huán)（廠房與設施）,GMP在第4章中防止污染和差錯的原則要求： 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。,廠房所處的環(huán)境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭

22、受污染的風險。應當有整潔的生產環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸等不應當對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內的人、物流走向應當合理。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。

23、應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道。,生產區(qū)： 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用。,分為：一般生產區(qū)潔凈生產區(qū)：內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。倉儲區(qū)：應當有足夠的空間，確保有序存放待驗

24、、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。質量控制區(qū)：質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。輔助區(qū)：輔助區(qū)（休息間、衛(wèi)生間、維修間等）設置不應當對生產區(qū)、倉儲區(qū)和質量控制區(qū)造成不良影響。,藥品生產過程控制管理要點,1、盡量將藥品在能防止污染和差錯的密閉系統(tǒng)中進行。避免在露出環(huán)境中進行。（采取封閉管路、凈化生產區(qū)等）2、盡量把生產環(huán)境

25、的衛(wèi)生情況控制能最大限度地能保證衛(wèi)生要求（使用凈化設施）3、盡量能把藥品生產的關鍵工藝點嚴格控制。4、盡量使用能控制質量的生產介質（如水、純化水、壓縮空氣等）,三大系統(tǒng)的基本原理制水系統(tǒng)空氣凈化系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng),純化水系統(tǒng)原理圖,原水箱,,多介質過濾器,活性碳過濾器,精密過濾器,,微孔過濾,,,純水儲罐,EDI過濾系統(tǒng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、增壓泵,,,高壓泵,飲用水,使用點,紫外殺菌器,反滲透主機,軟水器,,,,,,中間水箱,,,,,,,凈化區(qū)（潔凈區(qū)）原理圖,潔凈區(qū)（密閉）,,,中效過濾器,濕度調節(jié)器,初效過濾器,制冷機組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,高效過濾器,新風口,回風管,,,,,,,,送風機室,熱水或蒸汽,,,,,,,,,,新回風混合室,,,,,臭氧殺菌器

27、,潔凈度級別規(guī)定,A級 高風險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)，層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明層流的狀態(tài)并須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用單向流或較低的風速。B級 指無菌配置和灌裝等高風險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級 指生產無菌藥品過程中

28、重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,壓縮空氣系統(tǒng)原理圖,儲罐,活性炭過濾器,過濾器,油水分離器,壓縮機,,,,,,,,,,使用點,,,2010版藥品GMP的附錄,附錄一 無菌藥品附錄二 原料藥附錄三 生物制品附錄四 血液制品附錄五 中藥制劑,2010版GMP的無菌藥品附錄,無菌藥品附錄采用了歐盟和WHO的最新A、B、C、D分級標準，并對無菌藥品生產的潔凈度級別提出了非常具體的要求。特別對懸浮

29、粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測都設定了詳細的規(guī)定并對檢測條件給出了明確的說明。細化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗證和管理的要求，增加了無菌操作的具體要求，強化了無菌保證的措施。以上要求為保證無菌藥品的質量和安全提供了強有力的法規(guī)及科學依據。,2010版GMP的生物制品附錄,生物制品附錄根據生物制品生產的特點，強調了對生產工藝和中間過程的嚴格控制，重點規(guī)定了防止污染和交叉污染的一系列要求，強化了對生產管理，特別是對種子

30、批、細胞庫系統(tǒng)的管理要求，以及對生產操作和原輔料的具體要求。,2010版GMP的血液制品附錄,血液制品附錄是根據我國相關法規(guī)、藥典標準和2007年血液制品生產整頓實施方案的要求，并參照歐盟相關的GMP附錄制定的全新附錄，重點內容是確保原料血漿、中間產品和血液制品成品的安全性，對原料血漿的復驗、檢疫期設定、供血漿員信息追溯、中間產品和成品安全性指標的檢驗、檢驗用體外診斷試劑的管理、投料生產、病毒滅活、不合格血漿處理等各個環(huán)節(jié)都特別提出了具

31、體要求。,2010版的中藥制劑附錄,中藥制劑附錄強化了中藥材和中藥飲片質量控制、提取工藝控制、提取物貯存等的管理要求，對中藥材及中藥制劑的質量控制項目給出了比較全面的規(guī)范，還對提取中回收溶媒的控制提出了具體要求。,2010版GMP的原料藥附錄,原料藥附錄的修訂主要依據ICH的Q7，同時刪除了Q7與基本要求重復的內容，保留了針對原料藥的特殊要求。該附錄強化了軟件要求，增加了經典發(fā)酵工藝的控制要求，對原料藥回收、返工和重新加工進行了明確和具