早期乳腺癌治療

1、精 準(zhǔn) 決 策 精 準(zhǔn) 治 療,SABCS2015 早期乳腺癌年度回顧,新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 孫 剛,,對(duì)腫瘤實(shí)施精細(xì)化分類(lèi)是實(shí)現(xiàn)腫瘤“精準(zhǔn)治療”的關(guān)鍵所在根據(jù)ER、PR、HER-2以及Ki-67等指標(biāo)劃分的分子分型是目前有效的預(yù)后和預(yù)測(cè)工具，指導(dǎo)乳腺癌臨床治療基本原則。但是，還存在不少問(wèn)題2015SABCS重點(diǎn)：對(duì)不同分型乳腺癌進(jìn)行更加細(xì)致的分類(lèi)，精準(zhǔn)決策；制定個(gè)體化的治療方案，精準(zhǔn)治療，避免過(guò)度治療以及彌補(bǔ)

2、治療不足,,,ER+ Early Breast Cancer,Less Therapy？,ER+ Early Breast Cancer,內(nèi)分泌治療敏感，化療敏感性相對(duì)較低傳統(tǒng)指南，85%可能需要輔助化療。但是，ER+、N0患者，輔助化療僅能夠使絕對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低5%如何更加準(zhǔn)確的進(jìn)行復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，使低?；颊弑苊膺^(guò)度化療？目前臨床上ER+EBC患者的決策重點(diǎn)Who不需要化療？（TAILORx；S1-08）Who需要延長(zhǎng)輔助

3、內(nèi)分泌治療？（ASCO BCI）,Trial assessing individualized options for treatment for breast cancer: the TAILORx trial,,J Clin Oncol 26:721-728,,本研究旨在利用21基因篩選相對(duì)危險(xiǎn)度較低的低風(fēng)險(xiǎn)人群，來(lái)免除化療,,TAILORx Trail：10253 cases低危組：RS ＜11，1626（15.9%）中危組：

4、RS 11-25，6897（67.3%）高危組：RS ＞25，1730（16.9%）,本研究為防止治療不足將低危RS標(biāo)準(zhǔn)由18調(diào)低為10,患者特征和治療情況,低RS組：15.9%僅給予內(nèi)分泌治療（AI 59%，TAM34%，TAM-AI 序貫1%，OFS聯(lián)合其他 3%，其他/未知3%）無(wú)化療,未接受化療的低危組（RS≤10）患者5年隨訪,*iDFS無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤生存；DRFI無(wú)腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期；RFI無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)間期；OS總生存,對(duì)

5、于這部分低危組患者免除化療完全合理 注意：低危RS標(biāo)準(zhǔn)降低至10，且所占比例較少15.9% 更加期待中危RS（11-25）組（67.3%）的隨訪結(jié)果,DBCG77B Trail,Luminal A：臨床常見(jiàn)亞型，激素受體高表達(dá)、Ki67和HER-2低表達(dá)，預(yù)后較好本研究利用保存組織樣本的一項(xiàng)已完成的老的臨床試驗(yàn)想解決的是低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Luminal A患者是否能夠從輔助化療中獲益的臨床問(wèn)題,回顧性研究，隨訪25年197

6、7-19831146 cases入組標(biāo)準(zhǔn)T3 ，N+，絕經(jīng)前隨機(jī)分組化療組：C或CMF對(duì)照（左旋咪唑）放療No 內(nèi)分泌治療IHC對(duì)病理標(biāo)本進(jìn)行分子分型633 cases，其中Lunminal A：165 cases,DBCG77B Trail,,,,DBCG77B Trail,DBCG77B研究：不同亞型的預(yù)后,對(duì)不同亞型亞組分析顯示：無(wú)論是否接受化療，Luminal A型患者的無(wú)病生存率DFS均無(wú)顯著差異，而

7、非Luminal A型患者接受輔助化療后有明顯的生存優(yōu)勢(shì),,提示：高危的Luminal A患者，似乎避免化療也有一定的可行性 缺點(diǎn)：年代久遠(yuǎn)，未接受輔助內(nèi)分泌治療，輔助化療并也未包含目前常用方案，適用性仍待商榷 RxPONDER、OPTIMA可能為這類(lèi)患者化療決策提供進(jìn)一步的依據(jù),,,,,ER+乳腺癌除了在前5年有最高的復(fù)發(fā)高峰后，第7-9年仍然有持續(xù) 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 接受標(biāo)準(zhǔn)的5年內(nèi)分泌治療后，哪些患者能夠繼續(xù)從后續(xù)強(qiáng)化

8、治療中獲益？是另外一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題,,,,,高H/I分值患者，延長(zhǎng)后續(xù)來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療5年后絕對(duì)獲益 16.5%（p=0.007） 低H/I分值患者，延長(zhǎng)后續(xù)來(lái)曲唑內(nèi)分泌治療的獲益無(wú)意義 （ 4% ，p=0.35）,,,ER+ Breast Cancer,部分ER+乳腺癌并不能夠從輔助化療中獲益TAILORx 低危組Luminal A亞型利用Breast Cancer Index(BCI)，低H/I患者可

9、以在結(jié)束5年內(nèi)分泌治療后終止治療，而高H/I患者需要繼續(xù)延長(zhǎng)輔助內(nèi)分泌治療,HER-2+ Early Breast Cancer,,HER-2+乳腺癌靶向治療現(xiàn)狀,曲妥珠單抗治療對(duì)于HER-2+、II、III期乳腺癌取得較好的療效對(duì)于HER-2+、T≤2.0cm的I期乳腺癌輔助治療中是否使用曲妥珠單抗存在爭(zhēng)議，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不充分部分HER-2+、N0的小乳腺癌臨床預(yù)后不良,,APT研究（2013年）入組406 cases

10、 3-year 98.7%HER-2+，N0，T≤3.0cm（主要是T1）紫杉醇，12W + H x 1y,,T1患者可以從化療+靶向治療中帶來(lái)顯著生存獲益,,,,NCCN推薦：T1ab、HER-2+，考慮輔助化療+靶向治療（2B類(lèi)證據(jù)）,哪些患者我們可以給于“更少Less”治療？Small cancers（S6-06)Triple posi

11、tive BC(S5-03；ASCO)哪些患者需要“更多More”輔助抗HER-2治療？延續(xù)抗HER-2治療(S5-02),HER-2+ Breast Cancer,,評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于HER-2+、N0的小乳腺癌的療效 主要研究終點(diǎn)：OS、Breast Cancer Specific Survival（BCSS） 亞組分析：T1a、T1b、T1c,,荷蘭的一項(xiàng)回顧性研究I期HER-2陽(yáng)性：3512 cases

12、 中位隨訪時(shí)間：61 Months1936（55%）未接受化療及靶向治療，其余大部分接受化療+靶向（1453）,I期HER-2+乳腺癌治療,,入組患者 臨床病理特征,,,,,,,接受化療+靶向治療組相對(duì)比較年輕（中位年齡52y vs 62y）腫瘤直徑較大，以T1c為主（89% vs 48%）組織學(xué)分級(jí)較高所占比例較大（66% vs 31%）,,,,,,,HER-2+、T1a：？,隨著T的增加，輔助化療+靶向治

13、療對(duì)總生存OS的影響逐漸顯著化療+靶向治療對(duì)T1小乳腺癌，尤其在T1c亞組帶來(lái)明顯生存獲益目前對(duì)于T≤0.5cm的T1a患者，化療和靶向治療的選擇存在爭(zhēng)議，需要更多的循證證據(jù)來(lái)支持,我們的經(jīng)驗(yàn),新疆腫瘤醫(yī)院?jiǎn)沃行幕仡櫺再Y料入組患者時(shí)間：2009.06-2014.12T1（≤2.0cm）HER-2 +（IHC+++或IHC++，F(xiàn)ish＞2.2）初治，單發(fā)術(shù)前未接受新輔助治療排除其他惡性腫瘤病史/男性乳腺癌/HER

14、-2不明完整臨床病理資料和隨訪信息,,評(píng)價(jià)抗HER-2靶向治療對(duì)于新疆地區(qū)HER-2陽(yáng)性、T1小乳腺癌療效及預(yù)后的影響主要研究終點(diǎn) DFS 亞組分析 HR狀況 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況,,,,,,研究路線圖,,按照HER-2表達(dá)狀況劃分T1期患者構(gòu)成比,按照T大小劃分HER-2+、T1期患者的構(gòu)成比,接受靶向治療47例（21.56%），其中T1ab組6例，T1c組41例,患者臨床病理特征,,,,,輔助化療+抗HER-2靶向治療

15、對(duì)T1小乳腺癌的影響,,,,,,,中位隨訪時(shí)間：42月（4~75月）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移16例（7.3%）局部復(fù)發(fā)5例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例（肝6例，肺4例，骨4例，腦轉(zhuǎn)移1例）死亡2例（0.92%）,,靶向治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的16例患者均發(fā)生在未接受靶向治療組其中T1ab組3例（18.75%），T1c組13例（81.25%）,*A:T1ab；B:T1c,,HR狀況T1、HR陰性103例，34例接受靶向治療14例(13.59%)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，化療＋

16、靶向治療組3年DFS遠(yuǎn)高于未接受靶向治療組（100% vs 84.1%，p＝0.045）T1、HR陽(yáng)性乳腺癌患者，靶向治療對(duì)預(yù)后的影響無(wú)顯著性差異（p=0.567）,*A:HER-2陽(yáng)性；B:HER-2陰性,,腋淋巴結(jié)狀況腋淋巴結(jié)陽(yáng)性101例，31例（30.7%）接受靶向治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移11例（10.9%），化療＋靶向治療組3年DFS遠(yuǎn)高于未接受靶向治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（100% vs 80.7%，p=0.042）腋淋巴結(jié)陰性組

17、，靶向治療對(duì)預(yù)后影響無(wú)顯著性差異（p=0.399）,*A:LN陰性；B:LN陽(yáng)性,,不良事件47例接受靶向治療中，有3例出現(xiàn)不良事件2例心臟功能影響（左心室射血分?jǐn)?shù)降低，45-50%）1例嚴(yán)重骨痛及脫甲經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，并順利完成靶向治療,結(jié) 論,隨著腫瘤直徑增大，HER-2陽(yáng)性乳腺癌中高組織學(xué)分級(jí)比例增高，容易發(fā)生脈管受侵及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，容易接受抗HER-2靶向治療抗HER-2靶向治療、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況、

18、激素受體狀況與脈管浸潤(rùn)是影響HER-2陽(yáng)性小乳腺癌預(yù)后的主要因素抗HER-2靶向治療能夠顯著降低HER-2陽(yáng)性、T1乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，尤其是HR陰性、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者新疆地區(qū)Her-2陽(yáng)性乳腺癌接受抗Her-2靶向治療比例還很低，隨著地區(qū)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，以及國(guó)家醫(yī)保制度的更加完善，可能會(huì)有所改善,ADAPT HER2+/HR+：試驗(yàn)設(shè)計(jì),,,,,,預(yù)后,活檢,療效,活檢,三周治療,,內(nèi)分泌治療,曲妥珠單抗,內(nèi)分泌治療,,手術(shù)*,,終點(diǎn)

19、,* 推薦術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化療，完成共1年 的曲妥珠單抗治療,Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting,n: 376,PCR定義no invasive tumor in breast and nodesPCR率TDM1＋內(nèi)分泌組（＞40%），顯著優(yōu)于H+內(nèi)分泌組（15.1%）,ADAPT HER2+/HR+：試驗(yàn)設(shè)計(jì),,,,2014 ASCO： Tripl

20、e Positive Breast Cancer內(nèi)在亞型 存在部分Basal基底樣型及HER-2+等亞型 對(duì)于這部分患者化療似乎不能避免,,ExteNET：最終研究設(shè)計(jì),HER2+乳腺癌(局部)既往曲妥珠單抗&化療淋巴結(jié)陽(yáng)性或新輔助治療后殘留浸潤(rùn)性疾病ER/PR陽(yáng)性或陰性,,1:1隨機(jī)分

21、組,,,來(lái)那替尼1年240mg/天,安慰劑1年,N=2840,,,,2年隨訪的DFS,,,,5年隨訪的DFS,,,,5年以上生存,A,B,C,主要終點(diǎn)：無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期(iDFS)iDFS：HR=0.67 (0.50-0.91); p=0.009激素受體陽(yáng)性 (n=1631; 57.4%); HR=0.51; p=0.001中心確認(rèn)的HER2陽(yáng)性60% (n=1463; 51%); HR=0.51; p=0.002,Prese

22、nted By Arlene Chan at 2015 ASCO Annual Meeting,3年iDFS分析（ITT=2840）,無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率(%),來(lái)那替尼 安慰劑,安慰劑,來(lái)那替尼,雙側(cè)檢驗(yàn) P=0.023HR(95%CI)=0.74(0.56-0.96),2.1%,,3年隨訪結(jié)果結(jié)果顯示，后續(xù)強(qiáng)化來(lái)那替尼可提高2.1%的無(wú)遠(yuǎn)處疾病生存率,不同激素受體狀態(tài): 3年iDFS,HR陽(yáng)性,HR陰性,亞組分析顯示，三陽(yáng)性

23、患者是主要的受益人群與激素受體陰性患者相比較，激素受體陽(yáng)性患者可明顯提高3年iDFS（92.3% vs 87.9%，p＝0.003）,3年iDFS分析：激素受體狀態(tài)&中心確認(rèn)的HER2陽(yáng)性,HER-2＋患者較陰性患者可顯著提高3年iDFS（92.8% vs 86.3%，p<0.001）,HER-2 ＋ Breast Cancer,對(duì)部分小腫瘤(T1a)患者是否可以給予“更少Less”的治療？小腫瘤-NCCN指南推薦輔

24、助化療＋靶向治療三陽(yáng)性乳腺癌-化療似乎尚不能免除哪些患者需要“更多More”的輔助抗HER2治療？ 激素受體陽(yáng)性乳腺癌？上述結(jié)論還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,Triple Negative Breast Cancer,,三陰性乳腺癌治療現(xiàn)狀,Triple Negative Breast Cancer ER-，PR-，HER-2-缺乏內(nèi)分泌治療缺乏靶向治療優(yōu)化化療方案，對(duì)于提高生存率至關(guān)重要,哪些患者需要“更多M

25、ore”治療？Addition of carboplain（S2-04，2-05，6-07)Post-neoadjuvant chemotherapy(S1-07)哪些患者需要“更少Less” 輔助治療？Tumor-infiltrating lymphocytes (S1-03)Androgen receptor expression,三陰性乳腺癌,,,336 casesTNBC,TNBC亞組分析,紫杉醇＋吉西他濱 vs

26、紫杉醇＋卡鉑,,,與紫杉醇+吉西他濱組相比，紫杉醇加卡鉑組PCR率顯著提高 （45.2% vs 25.8%，p＜0.001） 新輔助化療中的PCR獲益能否轉(zhuǎn)化為生存獲益？這是我們臨床關(guān)心的重點(diǎn),GeparSixto 不同亞型乳腺癌特異性靶向治療,GeparSixto研究主要針對(duì)TNBC和HER-2陽(yáng)性，符合新輔助化療患者比較紫杉醇聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星（PM組），與在此化療基礎(chǔ)上增加卡鉑（PMC

27、b組）的療效，其中HER-2陽(yáng)性患者接受曲妥珠單抗＋拉帕替尼，TNBC患者增加貝伐單抗,卡鉑提高TNBC的PCR率,,Von Minckwitz et al. Lancet Onco 2014,紫杉醇聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑PMCb組，與紫杉醇聯(lián)合脂質(zhì)體多柔比星PM組相比，PCR率提高了16.3%（p=0.005）,,TNBC亞組中，PM組與PMCb組3年DFS分別為76.1%、85.8%，提高了9.7% [HR0.56，p=0.035

28、]卡鉑在提高PCR率的同時(shí)，改善了TNBC患者的預(yù)后,卡鉑提高PCR率同時(shí)，改善TNBC預(yù)后,,,但是，該研究進(jìn)一步對(duì)BRCA基因突變狀況與卡鉑治療后PCR率變化進(jìn)行分析 發(fā)現(xiàn)，PCR率提高僅存在BRCA野生型（wt）中，而非BRCA突變（mu）患者,,,,研究活檢冰凍和固定,,,,,CALGB40603—Randomized Phase II,A 紫杉醇 80mg/m2， q1W*12,貝伐單抗 10mg/

29、kg q2W*9,主要終點(diǎn)：乳腺PCR（*ASCO 2013),ddAC×4,B 紫杉醇 80mg/m2， q1W*12,卡鉑 AUC 6 q3W*4,C 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,卡鉑 AUC 6 q3W*4,D 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,貝伐單抗 10mg/kg q2W*9,

30、ddAC×4,ddAC×4,ddAC×4,,,手術(shù)XRT未計(jì)劃行全身輔助治療,Presented By Mehra Golshan at 2015 ASCO Annual Meeting,2*2析因,如果腫瘤殘存，再次活檢,CALGB40603研究采用的是2x2析因設(shè)計(jì)，入組的主要是II、IIITNBC患者在紫杉醇12W序貫ddAC＊4基礎(chǔ)上隨機(jī)進(jìn)入不聯(lián)合、聯(lián)合貝伐單抗、聯(lián)合卡鉑和聯(lián)合貝伐單抗及

31、卡鉑,,,結(jié)果顯示：不含卡鉑組PCR率41%，含卡鉑組為54%，增加了13% 含卡鉑的新輔助化療方案顯著提高了PCR率（OR1.71，p=0.0029）,,,與未達(dá)到PCR者相比較， 達(dá)到PCR者生存顯著獲益 3年EFS分別為86%和62% [HR0.30（0.19-0.45），p＜0.001],,,含卡鉑方案與不含卡鉑方案相比較，3年EFS分別為76%和71%，OS為85%

32、和 81%，[HR0.84（0.58-1.22），p=0.36] 從上述兩項(xiàng)研究結(jié)果來(lái)看，卡鉑在TNBC中的應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究結(jié)果支持,,,S1-07,CREATE-X研究：一項(xiàng)引人注目的日韓多中心聯(lián)合研究主要針對(duì)的是經(jīng)新輔助化療后還有殘存浸潤(rùn)性病灶的HER-2陰性乳腺癌，觀察后續(xù)輔助治療增加口服卡培他濱的治療效果,研究背景,目前標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案中均包含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物新輔助

33、化療后殘存浸潤(rùn)性病灶患者有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)目前還不清楚在新輔助化療及手術(shù)后，追加輔助化療，是否能夠延長(zhǎng)生存日韓一個(gè)多中心、隨機(jī)開(kāi)放的臨床III期研究，評(píng)價(jià)新輔助化療后殘存浸潤(rùn)性病灶或淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，增加口服卡培他濱輔助治療的療效,新輔助治療后殘余病灶： CREATE -X研究,前瞻性、多中心、開(kāi)放、隨機(jī)III期研究,分層因素：ER，年齡，NAC，ypN，5FU等標(biāo)準(zhǔn)治療：HR+：后續(xù)內(nèi)分泌治療HR-：沒(méi)有后續(xù)系統(tǒng)治療,CRE

34、ATE –X：DFS和OS,試驗(yàn)組與對(duì)照組5年的DFS分別為74.1%和67.7%（HR=0.7，p=0.005）， 存在顯著差異 5年OS分別為89.2%、83.9%（HR=0.6，p＜0.01），同樣存在顯著差異,CREATE –X：亞組分析,,,亞組分析結(jié)果提示，基本所有的治療組均能夠從口服卡培他濱中獲益根據(jù)激素受體狀態(tài)分層分析，其中TNBC患者更能夠獲益（HR=0.58）

35、而激素受體陽(yáng)性的HR為0.84,結(jié)果提示：對(duì)于預(yù)后不良的患者人群體，尤其是TNBC，后續(xù)增加卡培他濱治療，有可能改善遠(yuǎn)期生存,,,腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)TILs也是目前研究的熱點(diǎn)，尤其在TNBC 前期研究顯示，TNBC有較高腫瘤異質(zhì)性，TILs可能是其重要的預(yù)后指標(biāo) 有研究結(jié)果表明N0、TNBC中TILs≥20%的5年無(wú)遠(yuǎn)處疾病生存（dDFS）率超過(guò)92%,,,另外，對(duì)TNBC進(jìn)行內(nèi)在亞型的分析顯示，管樣雄激素受體亞型（LAR）

36、 對(duì)化療（蒽環(huán)-紫杉醇）的敏感性遠(yuǎn)低于其他亞型,,,TNBC中雄激素受體AR陽(yáng)性者，無(wú)論其是達(dá)到PCR或RD 其5年的DFS率顯著優(yōu)于AR陰性者,三陰性乳腺癌,哪些患者需要“更多”的治療？增加卡鉑——還需要進(jìn)一步明確對(duì)于新輔助化療后殘存病灶——需要新的輔助治療方案是否有些患者需要“更少”的治療？利用分子標(biāo)志物進(jìn)行細(xì)致分型，將經(jīng)濟(jì)有效的治療給予合適的患者人群腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）