抗菌藥物合理使用材料

1、實施《指導原則》促進臨床抗菌藥物合理使用,福建醫(yī)科大學附屬泉州市第一醫(yī)院 呼吸科 莊錫彬,西方發(fā)達國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國藥學會的統(tǒng)計是， 三級醫(yī)院70%， 二級醫(yī)院80%， 一級醫(yī)院90%。,國內臨床各類抗菌藥物應用比例,抗菌藥物 比例(%)

2、?-內酰胺類 50.9頭孢菌素類 31.9青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內脂類 4.0其他 17.1,美國Pinner R

3、W報道,盡管強有效的抗菌藥物使用于臨床，1980~1992年感染性疾病總的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%敗血癥的死亡率增加83%,,主要原因：是耐藥性在病原細菌中的播散，抗生素使用不當，選擇出耐藥菌和破壞正常菌群,抗生素對耐藥菌的選擇,抗菌藥物不合理應用表現(xiàn),無指征地預防用藥無指征地治療用藥選擇錯誤的品種、劑量、給藥次數(shù)及療程,不合理使用抗菌藥物的危害,細菌產生耐藥性菌群失調，導致二重感染藥不對癥，感

4、染加重惡化引起藥源性不良反應,輕者感到不適,不便,重者致殘,死亡浪費藥物資源,增加醫(yī)療費用負擔,附加損害導致的耐藥菌株,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 耐萬古霉素腸球菌(VRE) 產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs) 菌株產AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌,各地區(qū)分離革蘭陰性菌情況,2006-2007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測（Mohnarin）報告。20

5、07年8月,抗菌藥物與附加損害的相關性,MRSA,VRE,產ESBLs 菌株,MDR銅綠假單胞菌,MDR不動桿菌,難辨梭狀芽孢桿菌,,,,,,,四代頭孢菌素(頭孢吡肟),碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)),三代頭孢菌素,氟喹諾酮,金葡菌耐藥的變遷,金葡菌,,青霉素,1940s,,青霉素耐藥金葡菌1950s,,甲氧西林,1959,,甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)1960s，1970s,,,萬古霉素,,,,,,2006,2002

6、,1990s,萬古霉素耐藥腸球菌(VRE),1997,萬古霉素耐藥金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,萬古霉素耐(藥)量 (MBC/MIC),,萬古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,,根據國家食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，從2004年7月1日起，所有抗生素類藥物包括口服用抗生素將作為處方藥進行規(guī)范管理。這一規(guī)定對于合理使用抗生素、遏制細菌耐藥性的出現(xiàn)和發(fā)展無疑起到了重要的積極作用。同時，臨床醫(yī)生如何正確、合理使用抗

7、生素處方也將面臨新的課題。,關于施行《抗菌藥物臨床應用指導原則》的通知 衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2004]285號 2004年08月19日,發(fā)布 各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，中醫(yī)藥管理局，新疆生產建設兵團衛(wèi)生局，各軍區(qū)、各軍兵種聯(lián)（后）勤部衛(wèi)生部，總參三部后勤部衛(wèi)生處、總參管理保障部、總政直工部、總裝后勤部衛(wèi)生局，武警部隊后勤部衛(wèi)生部：　　為推動合理使用抗菌藥物、規(guī)范醫(yī)療機構和醫(yī)務人員用藥行為，衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部共同委托中華醫(yī)學會會

8、同中華醫(yī)院管理學會藥事管理專業(yè)委員會和中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會，組織有關專家制訂了《抗菌藥物臨床應用指導原則》，現(xiàn)予發(fā)布施行?！　「骷壐黝愥t(yī)療機構和醫(yī)務人員應認真學習，貫徹執(zhí)行。在執(zhí)行中的意見和建議，請地方及時向中華醫(yī)學會反映，軍隊向全軍藥學專業(yè)委員會反映。,衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知 2008年3月24日,衛(wèi)生部48號令解讀,衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕3

9、8號,各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產建設兵團衛(wèi)生局： 《衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）下發(fā)以來，各級衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機構認真組織學習、貫徹落實，取得了一定的成效，部分地區(qū)醫(yī)療機構抗菌藥物應用比例有所下降，圍手術期抗菌藥物預防應用進一步規(guī)范。為繼續(xù)推進抗菌藥物臨床合理應用，根據2008年度全國抗菌藥物臨床應用監(jiān)測與細菌耐藥監(jiān)測結果，現(xiàn)就抗菌藥物臨床應用管理有關問題通知

10、如下：我部于2008年3月24日印發(fā)的《衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2008〕48號）同時廢止。,《指導原則》的內容,一、抗菌藥物臨床應用的基本原則（1）、抗菌藥物治療性應用的基本原則（2）、 抗菌藥物預防性應用的基本原則（3）、抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者 中應用的基本原則

11、二、抗菌藥物臨床應用的管理三、各類抗菌藥物的適應證和注意事項四、各類細菌性感染的治療原則及病原治療*其中一、二部分是強制執(zhí)行；三、四部分是參考,第一部分 抗菌藥物臨床應用的基本原則,,一、抗菌藥物治療性應用的基本原則1）、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物,治療性應用,細菌性感染真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染,■,■,* 暫不包括病毒性疾病和寄生蟲病的治療,2）、盡早查明感染病原，根

12、據病原種類及細菌藥物敏感試驗結果選用抗菌藥物,規(guī)范培養(yǎng)，測藥敏，結合臨床評價 根據臨床特點　判斷病原種類危重感染先經驗用藥,,CAP-3,,,查出院病歷全部資料,,,病原學,,,,,,,CAP-3.1 急診抗菌藥物治療前采集血/或痰培養(yǎng),,CAP-3.2住院24h以內收住ICU患者，在住院前或住院后24h內采集血/或痰培養(yǎng),CAP-3a,CAP-3b,,,,,,,CAP-4,CAP-3A,規(guī)范培養(yǎng)，檢測藥敏,痰標本：自然咳痰：

13、晨痰，清水漱口清潔口腔。用力咳，標本量應≥1ml。顯微鏡檢查：取膿性部分涂在玻片上低倍視野下看涂片，記錄5個視野下平均細胞數(shù)。,痰涂片的判定,分類WBC鱗狀上皮細胞 2525 10-253 >25>25 10-25>25125分類中1～3類不做培養(yǎng)，要求重新留取標本；4、5類為合格標本；6類為氣

14、管穿刺液時，如未見白細胞，而鱗狀上皮細胞>10/低倍，亦應重新留取標本。,不同人群CAP患者初始經驗性抗感染治療的建議,根據臨床特點　判斷病原種類,增加特定細菌感染風險的危險因素,某些特定狀態(tài)下CAP患者易感染的病原體,3）、按照藥物的抗菌作用特點及體內過程特點選擇用藥,各種抗菌藥物的藥效學：抗菌譜和抗菌活性 人體藥代動力學：藥物吸收、分布、代謝、 和排出過程,,4）、抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種類及抗

15、菌藥物特點制訂,,強調給藥方案科學合理,劑量途徑次數(shù)療程,抗菌藥物合理使用的技術策略,1 根據細菌耐藥監(jiān)測結果，決定抗菌藥物使用策略 2 根據抗菌藥物PK-PD相關性,制定抗生素使用策略 （1）濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 （2）時間依賴性抗菌藥物的PK/PD指證 （3）時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間（如PAE）較長的抗菌藥物 3 根據感染嚴重程度分級制定抗生素使用策略 4 根據耐藥現(xiàn)狀制定抗菌藥物換藥策

16、略 5 抗菌藥物的聯(lián)合用藥策略,1 根據細菌耐藥監(jiān)測結果決定抗菌藥物使用策略 各國細菌耐藥監(jiān)測結果有的細菌對某類藥物的耐藥率 很大差別 ? 如：喹諾酮類對大腸桿菌耐藥率，我國高達50%以 上，明顯高于歐、美各國。 ~~~~~~泌尿系感染用藥策略~~~~~~ ? 如: 我國監(jiān)測結果肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率

17、 （R%）低于某些歐美國家和亞洲某些地區(qū)， 我國PRSP低于5%，PISP 約為10%-20% ~~~~~~肺類鏈球菌感染用藥策略~~~~~~,20987株大腸埃希菌對常用抗菌藥物的耐藥率,,耐藥率(%),亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨芐西林/舒巴坦,頭孢曲松,環(huán)丙沙星,左氧沙星,頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉,2006-2007年度衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測

18、（Mohnarin）報告。2007年8月,2、按PK/PD制定用藥方案,,,,,,,,,,,,A D,C,,,,,,,,,,,藥動學,藥效學,,時間依賴性抗菌藥物（非濃度依賴，無PAE或很短）：青霉素類和第一、二、三代頭孢菌素及氨曲南等，建議投藥時縮短間隔，盡量延長血藥濃度超過MIC時間。 濃度依賴性抗菌藥物（有較好的PAE）：氨基糖甙類、喹諾酮類，建議提高血藥濃度，適當延長投藥間隔時間 。介于時間、濃度依賴之間的藥物（非

19、濃度依賴，有一定的PAE）：碳青霉烯類、第四代頭孢菌素、大環(huán)內酯類、林可霉素、萬古霉素，投藥方法介于兩者之間。,MSW,,敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖,用藥后時間,血清或組織藥物濃度,,MPC,,MIC,MSW 概念,MSW臨床意義,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度<MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度&

20、gt;MPC,耐藥菌群被選擇擴增,抗生素濃度在MSW內,藥物濃度在MSW之上時間越長，越有利于清除病原菌,各類抗菌藥物臨床合理應用,,,一、β內酰胺類抗生素 β內酰胺類抗生素系指化學結構式中具有β內酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強、毒副反應少、臨床療效好的共同特點。目前在臨床上已廣泛的應用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細菌的耐藥性的問題也日益嚴重。,1．青霉素類,本類藥物是由青霉菌分泌物中分

21、離而得的殺菌劑。青霉素和（Penicillin G, Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長效西林，Benzathine Penicillin G, Bicillin）的特點：①窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；②不耐酸、不耐β-內酰胺酶，金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對其普遍耐藥；③腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；④變態(tài)反應反生率高，用藥前必須

22、作過敏原皮試；⑤青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。,耐酶青霉素的特點：,①耐青霉素酶、耐酸②窄譜；③限用于產青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；④組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血-腦屏障和眼玻璃體液。⑤同類藥物間的比較。,表 耐酶青霉素類藥物間比較,廣譜青霉素,1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林, Amoxycillin）的特點：①

23、廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；②對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；,2）抗假單胞菌青霉素類：包括羧芐青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋芐青霉素（Furbenicillin）等的特點：①廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌有效，主要用于

24、銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染；②抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因為羧芐青霉素為雙鈉鹽，大劑量應用時可能加重心衰或引起低鉀血癥；③替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達血藥濃度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。⑤哌拉西林與替卡西林的比較,青霉素類藥物的共同特點：,①繁殖期殺菌劑：對生長旺盛的細菌細胞壁粘肽的交叉聯(lián)結有較好的抑制作用，而對

25、靜止期細菌幾天抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。②因為其作用機制在于抑制敏感菌細胞壁的合成，而人類的細菌無細胞壁；故對人類的毒副反應小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關，因此必要時可適當?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。③較易引起變態(tài)反應，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應，用藥前應常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經有關部門批準可免做皮試的口服青霉素制劑外）。④易被β-內酰胺酶所水解、滅活。,2．頭孢菌素類,頭孢菌素類（Ce

26、phalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經半合成（改造其側鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強、耐青霉素酶、過敏反應較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應）等特點，在臨床得到了廣泛的應用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對不同細菌其抗菌活性均有差異 。,頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較,第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對耐藥葡萄球菌等

27、革蘭陽性菌的作用稍次于第一次，但對革蘭陰性菌的作用更強，不僅對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對部分產氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對腸桿菌科細菌的抗菌作用良好；對細菌產的β-內酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于

28、G—桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。,第三代頭孢菌素,第三代頭孢菌素的主要特點是對各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細菌的作用突出、毒性低、對β-內酰胺酶穩(wěn)定。頭孢噻肟（cefotaxime）對腸桿菌科細菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對綠膿桿菌的作用較差。嚴重感染時用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對不動桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對免疫功能不全者感染具良好療效。頭

29、孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。,,頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對銅綠假單胞菌作用更強，半衰期達4.5小時。,頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用,2

30、007年2月15日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局評價中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒因此，決定立即對頭孢曲松鈉說明書進行修訂，頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有鈣的溶液中使用”。任何年齡的患者都不宜混合使用或同時使用羅氏芬與含鈣液體，即使是在不同的部位使用不同的給藥方式,頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用,http://www.sda.gov.cn

31、/WS01/CL0389/26525_2.html,,在[警告]部分 任何年齡的患者都不宜混合使用或同時使用羅氏芬與含鈣液體，包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），即使是在不同的部位使用不同的給藥方式。 出于理論上和頭孢曲松鈉半衰期的考慮，任何患者在使用羅氏芬48小時之內不宜使用含鈣溶液。 沒有數(shù)據證明靜脈頭孢曲松鈉和口服含鈣產品、肌內注射頭孢曲松鈉和含鈣產品（靜脈注射劑或口服劑）之間存在相互作用。在[禁

32、忌癥]部分的“新生兒”子項目中增加了：“……羅氏芬不得與含鈣靜脈注射溶液合用,包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），……曾有過在新生兒的肺和腎中出現(xiàn)頭孢曲松鈉-鈣復合物沉淀而引起死亡的病例報告……患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產兒）不宜使用羅氏芬。,頭霉素類,有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。頭霉素的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第

33、三代頭孢，但都對包括脆弱類桿菌在內的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對β-內酰胺酶非常穩(wěn)定；對ESBLs也較穩(wěn)定，對AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁與頭孢美唑相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應用較少，前者的半衰期較長，每日給藥僅需2次，后者對需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁

34、。,氧頭孢烯類,氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam, latamoxef, 噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對G+菌有較強作用，且對各種厭氧菌較強的抗菌作用；對β-內酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導的血小板減少而影響凝血機制導致出血，嚴重者可造成患者死亡，經控制劑量和加用vitk后，此反應可減少。氟氧

35、頭孢對金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對腸桿菌科細菌的作用與拉氧頭孢相似，對耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學或生物化學的異常。,單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內酰胺類）,氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產氣

36、桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強的抗菌活性。與其它抗生素比較，對大多數(shù)腸桿菌科細菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對多種β-內酰胺酶穩(wěn)定。由于化學結構不同與其他β-內酰胺類抗生素無交叉過敏反應。,β-內酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復合抗生素,β-內酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanic acid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（ta

37、zobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。β-內酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時，可保護β-內酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴大抗菌譜和增強抗菌活性的作用,常用藥物誘酶能力大小,,,,,,,,,,,,,,,,,具有高度誘導性 輕 中 重,,,碳青霉烯類,進入臨床應用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Merope

38、nem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產β內酰胺酶的細菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應與等量西司他丁合用，同時也降低其腎毒性。美洛培南可單獨應用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對產ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。,碳青霉烯類藥物比較,

39、表4 幾種強有力廣譜抗菌藥物的比較,喹諾酮類藥物作用特點,抗菌譜廣：除對G—桿菌有強大作用外，尚對部分G+菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬殺菌劑。體內分布廣：其蛋白結合率低，能滲透入各組織和體液中，細胞內濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射，可用于序貫療法。血漿消除半減期較長，有后效作用，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。,喹諾酮分類及特征簡表,第一

40、代 第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 吡哌酸 氧氟沙星 莫西沙星 環(huán)丙沙星抗菌譜 只對大腸桿菌 G(-)桿

41、菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 痢疾桿菌、克 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 雷伯桿菌、少 非典型菌 非典型菌 部分變形桿菌厭氧菌 厭氧菌應用范圍 尿

42、路、腸道 尿路、腸道、細菌性痢疾 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染,,,,喹諾酮: 安全性與耐受性,皮膚: 光毒, 潮紅 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin, GRX=grepafloxacin, LOM=lomefloxacin, LVX=levofloxacin, OFX=ofloxacin, SPX=sparfl

43、oxacin, TVA=trovafloxacin Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,,,,,,CNS: 眩暈 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中風 (LOM),頭痛 (GAT 4%),Heart: QT間期延長 (SPX, GRX),胃腸道： 惡心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹瀉 (GAT 4%),大多數(shù)氟

44、喹諾酮類藥物都會導致肌腱病損的發(fā)生其中有關培氟沙星和環(huán)丙沙星的報道最多諾氟沙星 、左氧氟沙星、莫西沙星也有相關的報告不管是否是使用正常的治療劑量和標準的、短于或長于正常的療程中都可能發(fā)生肌腱損傷,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——背景（續(xù)）,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損發(fā)生率,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損部位,跟腱是肌腱損傷最常見的部位90%的患者肌腱損傷發(fā)生在跟腱40%的病例為雙側同時發(fā)生,氟喹諾酮類藥

45、物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損高危因素,最常見的高危因素是使用皮質激素和腎功能不全其它因素：老年既往有肌腱損傷病史鎂缺乏甲狀旁腺功能亢進使用利尿劑周圍血管病變風濕性關節(jié)炎糖尿病激烈的體育活動,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損發(fā)病機制,缺血影響基質降解現(xiàn)象毒性改變,一旦出現(xiàn)肌腱疼痛的癥狀應立即停止使用喹諾酮類藥物治療并且限制運動直至肌腱炎被排除采取手術或保守治療方法保守治療包括休息，非甾體抗炎藥，矯正治療

46、，可的松注射，冰敷，超聲及傳統(tǒng)的物理治療,氟喹諾酮類藥物引發(fā)肌腱病損——肌腱病損的治療,用藥注意事項,不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。,氟喹諾酮與MRSA的相關性,一項病例-對照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌藥物的使用結果顯示：結

47、論： 氟喹諾酮的使用是MRSA產生的重要危險因素,Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002 Jun;49(6):999-1005.,氟喹諾酮類與產ESBLs菌株的相關性,一項病例-對照研究，分析產ESBLs大腸埃希菌感染的危險因素結果：結論： 喹諾酮類的使用是導致菌株產生ESBLs的危險因素,Jesu´s Rodrígue

48、z-Ban?o,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 2004, p. 1089–1094.,氟喹諾酮類與多重耐藥的不動桿菌的相關性,減少氟喹諾酮類藥物的用量降低多重耐藥的不動桿菌的檢出率,Daniel Villers,et al.Ann Intern Med 1998; 129:182–9.,氟喹諾酮類與難辨梭狀芽孢桿菌產生的相關性,一項病例-對照研究，分析CDAD的危險因素,結果

49、：加拿大一項大型的定群追蹤研究,調查了7421例住院病例,其中CDAD293例,結果顯示,接受過氟喹諾酮治療是CDAD產生的危險因素,其調整后的風險比為3.44(P<0.001)結論：氟喹諾酮類藥物是導致CDAD爆發(fā)的風險因素,ME.McCusker,et al. Emerging Infectious Diseases ,Vol. 9, No. 6, June 2003：P730-3.Pepin J,et al

50、. Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1254-60.,衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知       衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號,二、嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用醫(yī)療機構要進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數(shù)量。氟喹諾酮類藥物的經驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染

51、，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物。應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關注安全性問題。,大環(huán)內酯類,大環(huán)內酯類抗生素是一類具有12～16碳內酯環(huán)共同代學結構的抗菌藥。該類藥物作用于細菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白質的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一

52、類難溶于水的鹼性藥物。,大環(huán)內酯類藥物,本類藥物新品種有阿齊、克拉、羅紅、地紅、氟紅、羅地、米歐卡霉素等。新品種優(yōu)點： ①口服吸收完全，不受胃酸影響； ②血藥及組織濃度增高； ③半衰期長； ④主要抗G+菌加強，也對支原體、衣原體、非結核分枝桿菌和弓形體等作用增強； ⑤副作用小。,14、15、16、元環(huán)內酯類抗生素,大環(huán)內酯類抗生素的臨床拓寬使用,非感染性疾?。?

53、 冠心病(肺炎衣原體、幽門螺桿菌) 閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 肺大皰：化學刺激作用破壞肺大皰(封閉)老年性慢性便秘、術后腸脹氣：有效促進結腸動力 新生兒胸糜胸：有效粘連胸膜間隙骨髓瘤：對免疫影響 哮喘、平喘(抑制巨噬細胞產生炎性介質)克隆氏病,氨基糖苷類藥物,來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大

54、霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,作用特點,水溶性好、性質穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機制為抑制蛋白質合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性。蛋白結合率低?？诜詹?，肌注吸收好，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應為腎毒性、耳霉性、神經肌肉結頭阻滯作用。藥物胞內濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。,

55、肽類抗生素,1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin） 萬古霉素和去甲萬古霉素對各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對本藥非常敏感。近年國內已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報導?？诜灰孜?。主要由腎臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長，易致毒性反應。組織體液分布好，能進

56、入胎兒體內，不易進入房水與CSF中。腦膜有炎癥時藥物滲透增加，可達1.2～4.8mg/L。,不良反應與預防,不良反應:①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細胞減少等。 預防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內，滴注1小時以上；④藥物療程不超過10～14天。,替考拉寧（Teicoplani

57、n）,替考拉寧結構類似萬古霉素，但半衰期長（47小時），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報導，但與萬古霉素有交叉過敏反應。,林可霉素（Lincomycin） 和克林霉素（Clindamycin）,作用機制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強4～

58、8倍。二藥對金葡萄（包括產酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉桿菌、破傷風桿菌、產氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。 所有G—菌及腸球菌均對之耐藥。,林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。兩藥在骨組織中濃度高，均能透過胎盤，進入乳汁，但不能透過腦膜。腦膜炎癥時，克林霉素可滲入CSF中或腦膿腫之膿液中，CSF中藥物濃度約為血濃度之40%。與林可霉素比較，

59、克林霉素在休內外的抗菌作用更強，骨中濃度更高。腎功能減退時其半衰期延長不如林可霉素明顯。不良反應有腹瀉，重者產生偽膜性腸炎。其他少見的不良反應有一過性轉氨酶升高；白血球和血小板減少；大劑量快速靜脈滴注可引起心電圖變化甚至心跳停止。,磷霉素（Fosfomycin）,本藥屬快效殺菌劑，通過關鍵性轉移酶減少肽糖合成，抑制細菌細胞壁的早期合成。對金葡菌、大腸桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌所致的各種感染均有一定療效，藥品與其他抗菌藥物之間無交叉過敏

60、性和耐藥性，毒性極低。磷霉素分子量小，易吸收，可通過主動轉運，在菌體內形成高濃度，血清蛋白結合率低，并能與多重耐藥性細菌作用，使其外膜出現(xiàn)破跡，有利其他藥物進入，故磷霉素與多種抗菌藥物有好的協(xié)同作用。近年報道多種同時并用療法和時間差攻擊療法，用磷霉素加諾氟沙星（或氟氧頭孢、頭孢他定等）治療MRSA或銅綠假單胞菌感染，后者如靜脈注射磷霉素2g，60分鐘后再點滴頭孢哌酮/舒巴坦（或阿米卡星等）。,四環(huán)素類藥物,目前常用有四環(huán)素（Teta

61、cycline）、多西環(huán)素（Doxycyoline）、米諾環(huán)素（Minocycline）、甘氨四環(huán)素（Glycylcycline）。屬快效抑菌劑，高濃度也有殺菌作用。抗菌譜極廣，除革蘭陽性、陰性菌和厭氧菌外，對立克次體、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、螺旋體均有作用，各品種中以米諾環(huán)素最強，多西環(huán)素次之，四環(huán)素最差。近來報導新的甘氨四環(huán)素具有高效低毒特點，尤其適用于G+球菌。四環(huán)素不良反應除有肝、腎毒性外，學齡前兒童服藥過多引起牙

62、齒黃染；可影響胎兒、早產兒、新生兒骨骼發(fā)育；偶爾引起顱內高壓反應（停藥可恢復）；可引起二重感染。米諾環(huán)素可引起耳前庭功能紊亂。多西環(huán)素毒性較低，可安全用于腎功能不全者，口服方便，常用于門診一般性感染。由于四環(huán)素的耐藥普遍和不良反應多，目前只用于霍亂、布魯菌病、衣原體感染、立克次體病的首選藥。其次用于支原體肺炎。,氯霉素（Chloramphenicol）,屬快效抑菌劑，由于其對造血系統(tǒng)有肯定抑制作用，目前僅作為沙門氏菌感染、化膿性腦膜炎

63、、厭氧菌感染的第二線藥物。因其前房濃度較高，常用于眼科局部給藥。,抗菌藥最突出的特點,＊獨特的抗菌特點 耐藥革蘭陽性菌 萬古霉素 替考拉寧 利奈唑酮、 奎奴普汀/達福普汀 產ESBL革蘭陰性菌 碳青霉烯類、酶抑制劑復合劑、頭霉素 耐慶大革蘭陰性菌 異帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜

64、麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹諾酮類＊感染部位藥物濃度高＊安全,組織濃度,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時 腦膜炎時 腦膜炎時 CSF中濃度難測 CS

65、F濃度>MIC CSF濃度≧MIC CSF濃度≦MIC 氯 青 鏈 芐星青 SD

66、 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林 妥布

67、 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢 他定 苯唑

68、 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟

69、 （>0.8/d） 曲康唑 利福平 呋新 兩性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫異煙胺

70、 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韋