多重耐藥鮑曼不動桿菌流行及診治剖析

1、多重耐藥鮑曼不動桿菌流行及治療,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院 感染科 俞云松,不動桿菌主要引起院內感染,王睿等.臨床抗感染藥物治療學.人民衛(wèi)生出版社.2006版,不動桿菌可導致呼吸道感染、敗血癥、泌尿系感染、腦膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和敗血癥最為常見,腦膜炎,肺炎,敗血癥,腹膜炎,泌尿系感染,不動桿菌屬細菌是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌至少可分45個基因組其中至少32個已命名：①鮑曼不動桿菌（A.

2、baumanii）②醋酸鈣不動桿菌（A. calcoacelicus）③醫(yī)院不動桿菌（A. nosocomialis）④瓊氏不動桿菌（A. junii）⑤洛菲不動桿菌（A. lwoffii）⑥溶血性不動桿菌（A. haemolyticus）,,細菌的大小與形態(tài),細菌的形態(tài),球菌,桿菌,螺菌,弧菌,螺形菌,,,,常用鑒定方法(一)傳統(tǒng)的表型鑒定法,優(yōu)點：自動化 鑒定速度快缺點：區(qū)分能力差 準確性也很差

3、,有研究顯示，25%以上的Acb復合物被錯誤鑒定為鮑曼不動桿菌。,常規(guī)實驗室僅能鑒定10種 鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、未命名的基因種3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱為“鮑曼不動桿菌群”，臨床實驗室也報：“鮑曼復合醋酸鈣不動桿菌”或鮑曼不動桿菌復合體。 鑒定鮑曼不動桿菌： 16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA,常用鑒定方法(二)MALDI-TOF MS,優(yōu)點：自動化鑒定速度更快（40min）

4、廉價,缺點：檢測原理主要基于核糖體蛋白質，數據庫不完善，檢測錯誤率高。,針對不動桿菌屬,常用鑒定方法(三)檢測其自身專屬的、固有的blaOXA基因,缺點：相關性存爭議，部分OXA基因來源不明。blaOXA-51基因可能被插入轉座序列，也可能由質粒攜帶進行水平遷移。,,常用鑒定方法(四) 16S rRNA 分類法,缺點：不能將菌株準確地鑒定到種水平。不能作為進化依據。,,優(yōu)點：序列保守，數據庫完善，能將菌株準確地鑒定到屬水平。,

5、常用鑒定方法(五) rpoB 分類法,缺點：序列變異性大，引物設計難度大。數據庫不完善。,,優(yōu)點：與全基因組測序結果一致性好，能將菌株準確地鑒定到種水平。,PLoS One. 2013;8(1):e54287. doi: 10.1371/journal.pone.0054287. Epub 2013 Jan 24.,優(yōu)點：最可靠的鑒定手段。,缺點：費時費力，對實驗室要求高，無法大規(guī)模應用于臨床。,常用鑒定方法(六)全基因組測序分類法

6、,臨床常見不動桿菌屬細菌（不同分類法結果比較）,Note: *indicates mis-identification.,通用定義：對三種以上不同類別的抗菌藥物耐藥的細菌,多重耐藥菌（MDR）：不同菌種 定義不完全一致,多重耐藥菌（Multidrug-resistance)：,對以下≥3類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美

7、羅培南）含有β內酰胺酶抑制劑的復合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類,針對主要非發(fā)酵菌,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,Antipse

8、udomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides Polymyxins,,,,PDR,,P. aeruginosa,,A. baumannii,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminogl

9、ycosides PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline,1990－2004年，澳大利亞兩家醫(yī)院，51例患者腦外科術后合并腦室置管術前頭孢唑啉 1g q8h預防感染術后地塞米松至少5天，最大劑量4mg/8h隨訪至患者院內死亡或出院,基礎資料,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,MDRAB腦膜炎,流行

10、病學,術后發(fā)生腦膜炎時間 25 + 15d (7–89d)29 例腦室置管連接Ommaya池發(fā)生腦膜炎時腦室置管留置時間 22.7 + 14d (5–72)35例患者因其他感染接受過抗生素48例有連續(xù)的定植菌篩查資料，其中18例在腦膜炎發(fā)病前7天內檢測出有鮑曼不動桿菌定植,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,術后非發(fā)酵菌中樞感染高危因素,腦脊液漏伴發(fā)

11、切口感染手術時間長腔道入口手術病情危重腦室外引流管二次手術,Lancet Infect Dis. 2009; 9(4): 245–255.,臨床表現,發(fā)熱100%, 輕度意識障礙49%, 頭痛26% ，抽搐 7.8%腦膜炎的診斷時間35 + 16 h (2–72)6/39出現腦膿腫,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,微生物學,混合感染17

12、例，33.3%，包括銅綠假單胞菌5例表皮葡萄球菌5例金黃色葡萄球菌3例糞腸球菌2例陰溝腸桿菌2例,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,抗菌藥物使用,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,病死相關因素,年齡腦脊液白細胞數植入異物是否拔除,Journal of Antimic

13、robial Chemotherapy (2008) 61, 908–913,多重耐藥鮑曼不動桿菌所致腦膜炎快速增加,The Lancet Infectious Disease. 2009(9):245-255.,2010年CHINET監(jiān)測腦脊液培養(yǎng)菌第一位：不動桿菌！?。?高危因素：手術或外傷、留置引流管,神經外科醫(yī)院感染病原學,肺部感染：銅綠、肺克、不動、金葡術后顱內感染：凝固酶陰性葡萄球菌、不動桿菌、金葡菌,神經外科醫(yī)院感染抗

14、菌藥物應用專家共識（2012）中華醫(yī)學雜志,院內鮑曼不動桿菌肺炎,2010年CHINET提示不動桿菌占所有呼吸道分離菌的19.4%、其中鮑曼不動桿菌占17.5% 最新調查發(fā)現鮑曼不動桿菌位于我國院內獲得性肺炎臨床分離菌的第一位，占所有分離菌的29％左右,非發(fā)酵菌成為HAP最主要分離菌,劉又寧 中國14家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查,鮑曼不動桿菌血流感染,國外：鮑曼不動桿菌成為5種最常見的導致血流感染的病原菌之一（表皮葡萄球菌、金黃色葡

15、萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌）2010年CHINET監(jiān)測顯示血流感染不動桿菌屬占3.9%，其中鮑曼不動桿菌占3.4%高危因素：導管留置,患者，男性，36歲，因“機械滾壓傷后45天，反復發(fā)熱1月”3.14入院。,,45天前，滾壓傷后在當地診斷：多發(fā)傷，外傷性肝破裂、腹腔內出血、骨盆骨折，左恥骨上支骨折，左髖臼骨折，左股骨中上段粉碎性骨折，右髖關節(jié)脫位,急診行：剖腹探查術+肝臟修補術+腸系膜修補術+左側大腿、膝部、臀

16、部、背部清創(chuàng)術,亞胺培南卡泊芬凈,術后ICU逐漸好轉并脫機，但仍有反復發(fā)熱。1周前畏寒高熱，再次插管。,美羅培南萬古霉素12天,,亞胺培南哌拉西林/他唑巴坦3天,,,,血培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌-敗血癥？拔除深靜脈置管后體溫曾好轉,痰培養(yǎng)：大量白念珠菌少量金葡菌,不動桿菌皮膚軟組織感染特點,外傷，尤其是槍戰(zhàn)傷、災難及交通事故等開放傷口患者多發(fā)生于留置引流管或外固定的患者外傷后診斷不動桿菌皮膚軟組織感染平均15天多混合感染占I

17、CU皮膚軟組織感染的2.1%,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:444–9,不動桿菌SSTI特點,39%可出現蜂窩織炎和壞死性筋膜炎可出現水皰，合并出血感染病死率約15％可繼發(fā)敗血癥，并增加死亡率多有合并其他細菌混合感染（陰溝腸桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬）,Clinical Infectious Diseases 2008; 47:444–9,鮑曼不動桿菌燒

18、傷創(chuàng)口感染,MDRAB可在燒傷病房流行占燒傷創(chuàng)口感染的11.3%，其中46％發(fā)展為菌血癥最高粗死亡率52％,Clin Infect Dis 1999;28:59–66Burns 27 (2001) 140–144Clin Infect Dis 1996;22:1026–32,不動桿菌UTI,占ICU尿路感染的1.6%一般為留置管相關UTI很少引起健康人群社區(qū)感染除非有梗阻因素,Clin. Infect. Dis. 41:84

19、8–854.CLIN MICROBIOL REV. 2008, 538–582,其他感染,心內膜炎眼內炎腸炎婦科炎癥,Respirology (2009) 14, 1200–1205.,社區(qū)獲得性鮑曼不動桿菌肺炎,社區(qū)獲得性不動桿菌感染,PubMed 6項回顧性研究：3項臺灣、1項香港、2項澳大利亞80例患者，51例CAP、29例血流感染56%患者死于感染基礎疾病包括：COPD、腎臟疾病、糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤

20、抽煙和酒精過量也可能為危險因素熱帶、亞熱帶溫濕氣候是關鍵,Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26:857–868,鮑曼不動桿菌感染危險因素,長時間住院入住監(jiān)護室接受機械通氣侵入性操作抗菌藥物暴露嚴重基礎疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008, 358:1271-81,病原學

21、診斷,采集血液、腦脊液等體液標本時，應嚴格皮膚消毒、避免污染臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質量呼吸道標本半定量、定量培養(yǎng)能夠為臨床提供重要參考價值鮑曼不動桿菌皮膚感染取樣：淺表、開放性膿庖和創(chuàng)口感染: 清創(chuàng)后，使用拭子在創(chuàng)口涂抹蜂窩織炎和丹毒：穿刺針抽吸組織取樣復雜性皮膚軟組織感染：取深層組織進行培養(yǎng),顱內感染早期診斷,是否體溫超過預期？意識改變？顱內壓改變？外周血炎癥指標？腦脊液常規(guī)、生化腦脊液革蘭染色涂片、

22、培養(yǎng),浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院,腦脊液標本采集,腦室引流管腰大池置管腰穿,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院,中樞神經系統(tǒng)感染的病原菌分布,Alicia IH, Jonathan RE, Jean P, et al. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Rep

23、orted to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Infection Control and Hospital Epidemiology Vol. 29, No. 11, 996-1011.,病原體和耐藥性評估,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院,革蘭陽性菌：經驗用藥時一定需

24、要覆蓋 一般苯唑西林耐藥（MRSA或 MRSE） （萬古霉素或利奈唑胺？）革蘭陰性菌：腸桿菌科？碳青霉烯類耐藥？ （三代？復合制劑？碳青霉 烯類？或CRKp？）

25、 非發(fā)酵菌？碳青霉烯類耐藥？ CRAB,鮑曼不動桿菌肺炎（定植or感染）,與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學改變宿主因素，包括基礎疾病、免疫狀態(tài)、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣時間等先期抗菌藥物使用（尤其是：碳青霉烯類的暴露）從標本采集方法、標本質量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義2次以上

26、痰培養(yǎng)顯示純鮑曼不動桿菌生長或優(yōu)勢生長,標本質量評估－痰涂片,低倍鏡下觀察20-40個視野，合格痰標本 上皮細胞25個/低倍視野,革蘭染色見大量的白細胞，并見白細胞吞噬或伴行大量形態(tài)一致的細菌培養(yǎng)生長大量非上呼吸道正常菌，其菌體形態(tài)與痰涂片所見一致痰涂片鏡檢結果與痰培養(yǎng)結果一致，結合臨床診斷，可判斷為病原菌。,,痰涂片和培養(yǎng)結果的判定,鮑曼不動桿菌感染,,涂片染色未見細菌,培養(yǎng)見中量鮑曼不動桿菌，應考慮定植或污染,定植or感

27、染？VAP－細菌學標準,侵入性：防污染樣本毛刷 (PSB) 肺泡灌洗液（BAL）非侵入性： 氣管內吸出物定量培養(yǎng) (QEA),Chest 2002;122;662-668,,,,,,,Chest 2002;122;662-668,該研究顯示：臨床診斷VAP的QEA折點：105cfu/ml,Early use of QEA is helpful to clinical physicians in decision making

28、with regard to antibiotics use.,細菌載量與VAP的發(fā)生,CID 2010; 51:S59–66,痰培養(yǎng)的排除價值,痰培養(yǎng)的細菌可以是定植，也可是感染細菌大多很容易長，引起HAP的病原體多次培養(yǎng)陰性的機會少培養(yǎng)陽性結果可用于降階梯治療，多次培養(yǎng)，可排除未培養(yǎng)到的病原體,CID 2010; 51:S93–9,Clin Microbiol Infect 2010; 16: 902–908,ICU感染的病原菌

29、,篩查的攜帶MDR菌,,,？,難以辨別的感染和定植！,不動桿菌耐藥機制,L. Silvia Munoz-Price & Robert A. Weinstein. N Engl J Med. 2008;358:1271-81.,鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜,鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥機制主要是產碳青霉烯酶,Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multi

30、drug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538–582.,OXA酶是最重要的 耐藥機制,OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶,,基因組序列分析證實OXA-23基因已經整合進入鮑曼不動桿菌染色體,插入序列ISAba1介導OX

31、A基因的獲得及其高水平表達，基因序列在Genebank登錄號：DQ923478、DQ923479,Carbapenem-Hydrolyzing class D-β-Lactamases (CHDLs),B類酶（MBL）,在鮑曼不動桿菌中發(fā)現過的MBL：VIMIMPSIM SIM-1亞胺培南MICs of 8–16 mg/L NDM 僅對多粘菌素和替加環(huán)素敏感,,介導高水平碳青霉烯類抗生素耐藥，且可

32、水解氨曲南之外的所有β-內酰胺類抗生素,Distribution of NDM-1positive isolates,Yellow region：screened areas :source of positive isolates,,多重耐藥鮑曼不動桿菌已成為全球最重要的“超級細菌”,統(tǒng)一MDR-AB，XDR-AB，PDR-AB 的命名及檢測規(guī)范鮑曼不動桿菌感染的診治和防控,,中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76

33、-79,32位專家共同發(fā)起 323位專家參與歷時7月余，專題討論會12場,,常用于治療鮑曼不動桿菌的抗菌藥物特點,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案,142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率,耐藥率(%),劉又寧教授HAP調查,β-內酰胺酶抑制劑抗菌活性,一般來說，抑制物不滅活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不計，但是以下情況例外:Sulbactam：擬桿菌屬、不動菌屬、淋病奈瑟菌 (Binding to

34、PBP2)Clavulanate：流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋體,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性,,按照舒巴坦計算MIC分布,《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》 中華醫(yī)學雜志，2012，92（2）：76-79,,去除人工材料或留置管極為

35、重要,MDR/XDR不動桿菌--聯合方案,中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學雜志 2012, 92(2):76-85,,,MIC：64mg/L,MIC：16mg/L,頭孢哌酮/舒巴坦(2:1) PK/PD研究,,,,MIC：32mg/L,通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK/PD,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,Antimi

36、crob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,Antimicrob Agents Chemother. 2013. 57(7):3441-4.,PK/PD參數模擬(sulbactam 1.0g),,MIC值（8ug/ML）,通過對比多粘菌素單藥與高劑量的氨芐西林/舒巴坦對治療MDR-AB所致VAP的療效觀察,J Infect. 2008; 56(6):432-6.,比較不同劑

37、量舒巴坦對MDR-AB所致VAP的療效觀察,氨芐西林/舒巴坦兩種劑量：6/3g或者8/4g, q8h,Scand J Infect Dis. 2007;39(1):38-43.,舒巴坦體外協(xié)同,International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 393– 401,Synergy between Meropenem and sulbactam,,Ko WC et al

38、. J Antimicrob Chemother 2005,XDR的治療：舒巴坦聯合碳青霉烯類,XDR-AB體外協(xié)同試驗,1.含舒巴坦制劑＋碳青霉烯類抗生素或多黏菌素E＋碳青霉烯類抗生素具有較好的相加效應2.多利培南＋多黏菌素E具有良好的殺菌效應，且24小時后無再生長（regrowth）現象,Diagn Microbiol Infect Dis 2011; 70: 246-52,鮑曼不動桿菌感染：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,

39、1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332–339,39-43版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結果回報后的特異性治療,若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線),

40、熱病/桑福德抗微生物指南,,,一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦,,MDR鮑曼不動桿菌感染：亞胺培南聯合舒巴坦顯示出良好的協(xié)同作用,菌株7,菌株8,對43株MDR鮑曼不動桿菌的體外研究顯示：亞胺培南+舒巴坦顯示出良好的協(xié)同性，與亞胺培南單藥相比顯著抑制菌株生長。,Song JY, et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60(2):317-22.,MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內肺炎的治療,,碳青霉

41、烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯合具有較好的協(xié)同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,舒巴坦,生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1% 腦膜炎時增加到血藥濃度的 32% 舒巴坦使用劑量4-6h 碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞感染的重要選擇,Journal of Antimicrobial Chem

42、otherapy (2008) 61, 908–913Lancet Infect Dis. 2009; 9: 245–255Int J Antimicrob Agents 2003;21:58–62.,CRAB治療-含舒巴坦制劑,對不動桿菌具有固有的抗菌活性.根據體外藥敏實驗結果選擇用藥.降低感染死亡率.國外報道對于嚴重感染者,舒巴坦的推薦劑量為6g/d,甚至在12g/d時仍有較好的安全性,但在治療效果上與9g/d組并無統(tǒng)計學

43、差異.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,方案及處方劑量,《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》,LPS缺陷介導鮑曼不動桿菌對多黏菌素耐藥,,多黏菌素E耐藥株LPS缺失,多黏菌素E耐藥鮑曼不動桿菌外膜缺陷,,,LPS合成相關基因突變導致LPS缺失多

44、黏菌素作用靶位點改變,Antimicrob Agents Chemother.2010;54:4971-7Antimicrob Agents Chemother.2011;55:3022-4,ISAba11插入介導lpx基因失活,85,AAC, 2006, 50:2946–2950AAC, 2010, 5316–5322,多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升,多粘菌素的異質性耐藥,24小時,多粘菌素E依賴性性生長,,選取

45、ZP6-200P5-1研究,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4µg/ml,TE,CO:0.38µg/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CIP,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:4µg/ml,TE,CO:0.38µg/ml,MEM,TZP,ATM,MH,AK,CI

46、P,CN,PRL,SAM,FEP,CTX,SCF,IPM,CAZ,CO,TGC:0.5µg/ml,TE,CO:>256µg/ml,,,ZP6-200P5-1,ZP6,多黏菌素E和舒巴坦的體外協(xié)同作用Case report,Co:32µg/ml Sul:2µg/ml,Co:4µg/ml Sul:0.5µg/ml,Int J Antimicrob Age

47、nts. 2011 Nov 17,CRAB的治療-多黏菌素,靜脈應用多黏菌素治療總有效率為57%~>80%.腎功能損害的發(fā)生率約為0~37%.霧化吸入有助于減少全身用藥的副作用,并在 局部組織達到較高的藥物濃度.仍需進一步臨床對照研究證實.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,總體有效率為15%~80%.（并非針對Ab）

48、 設計（部位/病原菌混雜、樣本量、聯合方案） 仍需對照研究證實,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.,91,多粘菌素腎、神經毒性,Linden and Paterson, CID 2006:43 (Suppl 2),多粘菌素E：應用建議,濃度依賴殺菌、誘導耐藥 肺組織穿透力低　需聯合其他藥物 （含舒巴坦制劑或碳青霉烯）監(jiān)測腎功能，

49、避免聯合腎毒性藥物異質性耐藥 其他藥物敏感性部分恢復,,耐藥率30.6%（韓國）,,Kwan Soo Ko, JAC 2007,60:1163-7；Young Kyoung, DMID 2009, 64:43-51,替加環(huán)素-PK/PD,抑菌劑靜脈應用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-∞：4.2-5.8mg.h/L半衰期 ：16－24h,Journal of Antimicrobial Ch

50、emotherapy (2005) 56, 470–480,替加環(huán)素的藥代參數和藥敏折點,Clin Infect Dis 2005; 41: S303–14.J Antimicrob Chemother 2005; 56: 470–80.,多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細菌耐藥率,替加環(huán)素按照美國FDA折點判定（敏感：≤2mg/L；耐藥≥8mg/L）,李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) 2009-2010年

51、監(jiān)測報告,替加環(huán)素,中樞感染無適應征腦脊液濃度低，平均0.015 μg/mL土耳其兩例XDRAB所致術后腦膜炎，聯合替加環(huán)素、美羅培南、奈替米星治療成功,International Journal of Infectious Diseases 14S (2010) e224–6J Antimicrob Chemother 2006;58:1221–29.Infection. 2011 Dec;39(6):515-8,替加環(huán)素治療

52、顱內不動桿菌感染？,藥代動力學不支持，血腦屏障穿透力低－ 100 mg靜脈給藥 90 min后： CSF濃度 0·015 μg/mL (血清濃度 0·306 [SD 0·15] μg/mL) 24 h 后：CSF 濃度 0·025 μg/mL (血清濃度0·062 μg/mL)－遠低于鮑曼不動桿菌的MIC值,替加環(huán)素線性藥代動力學特性,Muralidharan G, et al

53、. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.,替加環(huán)素劑量越大，血藥濃度越高,替加環(huán)素100mg與75mg相比，血藥濃度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月間進行的一項全球性、臨床2期、多中心、隨機雙盲研究，比較大劑量替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療

54、HAP患者的療效和安全性，研究最終共納入105例患者。替加環(huán)素給藥方案：首劑150mg，然后75mg，q12h或首劑200mg，然后100mg，q12h,時間(h),替加環(huán)素血藥濃度(ng/ml),百分比(%),治療重癥患者，大劑量替加環(huán)素療效更優(yōu),治療重癥感染患者，大劑量替加環(huán)素的細菌清除率(主要為MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規(guī)劑量,2009年6月-2012年5月間進行的一項研究，觀察應用大劑量替加環(huán)素治療IC

55、U重癥感染患者療效是否更優(yōu)，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌,Crit Care. 2013;17 Suppl 2P1-545.,替加環(huán)素不同抗菌藥物組合對鮑曼不動桿菌體外聯合作用結果,替加環(huán)素聯合藥敏,102,CRAB meningitis,,,,,,,cefoperazone/sulbactam,,35d,,,,Polymyxin E,,術后第二周,患者，女性，于2010-5-11在行橋小

56、腦角腫瘤切除術。術后患者出現鼻孔流液，考慮腦脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持續(xù)引流。術后體溫一直正常。2010-5-20開始發(fā)熱，體溫39度，頭痛明顯。,,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,,鮑曼,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng),腦脊液培養(yǎng)結果,王某某（ 6XXXXX，27y/M） 甘肅蘭州（蘭州大學第二醫(yī)院住院病人）； 腦外科術后鮑曼不動桿菌敗血癥顱內感染；,超級細菌感染病人診治,106,

57、,超級細菌感染病人診治,任建安教授南京軍區(qū)南京總醫(yī)院主任醫(yī)師中華醫(yī)學會外科學分會感染與危重病學學組組長。2013-12-15，胰腺Whipple手術術后鮑曼不動桿菌腹腔感染、肝膿腫及敗血癥,李東良教授南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽病中心副主任，肝膽內科主任2013-12-1，肺炎克雷伯菌肝膿腫敗血癥及眼內膿腫患者的治療,107,有效防控不動桿菌感染,加強抗菌藥物臨床管理嚴格遵守無菌操作和感染控制規(guī)范 阻斷鮑曼不動桿菌的傳播途徑

58、手衛(wèi)生接觸隔離環(huán)境消毒篩查及去定植,2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》,109,,定植,感染,,未感染耐藥菌患者,,感染耐藥菌患者,,個體因素：抗生素使用 年齡原發(fā)疾病 定植免疫系統(tǒng) 合并疾病,醫(yī)療機構因素：洗手 手套,隔離衣,口罩的使用 患者/家屬對隔離的態(tài)度 病房擁擠 定植患者的隔離 護士/患者比率 環(huán)境清潔護工的依從,,Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2)

59、,Why AB spread so widely？,Acinetobacter spp. is ubiquitous in nature, human skin and mucous A. baumannii is not a typical environmental organismSevere community-acquired A. baumannii infections in tropical climates,Pe

60、rez F, et al. AAC, 2007, 51: 3471-84.,www.nature.com/reviews/micro,Anywhere in the ICU,environmental resilience,Why AB spread so widely？,Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41,Factors leading

61、to the emergence and transmission of MDRAB,Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.,同一克隆在不同科室間播散流行,克隆A為主要流行菌株（44/45）ICU、肝移植、呼吸內科、創(chuàng)傷外科等2000.10-2001.5:A1克隆為主；2001.6-:A2克隆為主A克隆OXA-23均陰性,Yu YS*, Yang Q,et al.J Med Microbio

62、l 2004, 53(Pt 7): 653-656,,,同一克隆,,IMP 敏感,,另一克隆,6個主要克隆在6省市19家醫(yī)院播散(342株）,Widespread of three MDR European clones,,EU I,,EU III,,EU II,Res Microbiol 2004; 155: 105-12.,Multilocus Sequence Typing,PCR擴增管家基因內部長約450bp的片段,DNA,,P

63、CR產物雙向測序,,與數據庫中已有序列Blast，確定每個管家基因的等位基因號,,根據一組等位基因號的組合，確定該菌株的序列型（Sequence type，ST）,,,,細菌群體結構分析進化研究,分子流行病學研究,,,,CC92,,,,,,,,,CC92 (CC22) is the predominant CRAB clone in China(MLST of 152 CRAB clones),Fu YQ，et al。J Antim

64、icrob Chemother 2010; 65: 644-50.,Global epidemiological research by MLST,CC92 (CC22) correspondences to EU clone II,Fu YQ，et al。 J Antimicrob Chemother 2010; 65: 644-50.,Global epidemiological research by Rep-PCREight

65、Worldwide CRAB clones,EU I: 44 isolates,EU II: 241 isolates. Most widespread group: USA, pan-Europe, Israel, Asia, Australia and South Africa.,,,,EU III: 23 isolates,J Antimicrob Chemother 2010;65: 233-8,院內感染,單間隔離日常消毒（洗