藥物與中間體

1、第五章 藥物與中間體 傅緒成,一.藥物的基本知識1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)又稱藥效學(xué)，主要研究藥物對機(jī)體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。2.受體理論從分子水平闡明病理生理過程的現(xiàn)象，解釋藥物的藥理作用，作用機(jī)制，藥物的分子結(jié)構(gòu)與效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。,5.1 概述,(1)受體具有識別特異性配基(藥物)的能力，其識別的基礎(chǔ)是二者在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)。(2)配基與受體結(jié)合后方可引發(fā)生物效應(yīng)，其結(jié)合具有特異

2、性，飽和性和可逆性的特點(diǎn)。(3)與受體結(jié)合的配基，其生物效應(yīng)可分為激動(dòng)劑和拮抗劑。,受體理論的基本特征可歸納為：,簡稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。,3.藥物代謝動(dòng)力學(xué),二.藥物結(jié)構(gòu)和藥理活性,1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物2.特異性結(jié)構(gòu)藥物,該類藥物的藥性與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，主要與藥物的物理化學(xué)性質(zhì)如溶解度、解離度、表面張力有關(guān)。也稱為結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物的生理活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。,藥效團(tuán),具有相同的化學(xué)

3、結(jié)構(gòu)部分的藥物，具有相同的藥理作用。,化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物，它們以相同的機(jī)理與同一受體鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用,5.2 心血管藥物,心血管藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進(jìn)心臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)個(gè)部分的血液分配。,一.強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷是一類天然存在于植物或動(dòng)物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭

4、)及某些心律不齊。,強(qiáng)心苷類心血管藥物,二.有機(jī)硝酸酯,有機(jī)硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。用于治療心絞痛，起血管擴(kuò)張的作用。包括有機(jī)硝酸酯類、亞硝酸酯類、亞硝酸硫醇酯類等。該類藥物的特點(diǎn)是吸收快、起效快。,（1）片劑 有含化片和控釋口服片兩種 （2）貼膜 硝酸甘油貼膜以鋁箔為底襯，中間藥層為糊狀物，上面覆蓋橢圓形片狀釋藥膜，臨用時(shí)揭去保護(hù)層，貼于前胸、上臂、腹部等處。 （3）氣霧劑 它是將硝酸甘油乙醇溶液

5、充于密閉的氣霧劑瓶內(nèi)，在拋射劑的推動(dòng)下，藥液以霧狀噴入口腔，從而迅速通過口腔黏膜吸收而發(fā)揮藥效。(4) 硝酸甘油注射劑,硝酸甘油,用于治療心動(dòng)過速型的心律失常。1. 普魯卡因胺白色或類白色結(jié)晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失?；钚裕糜谑疑闲院褪倚孕穆适С?。,三.苯系衍生物,,合成過程參見課本P87,對硝基甲苯,本品的作用屬于膜穩(wěn)定劑類型，適用于各種心律失常，對急性心肌梗塞和室性心律失常效果較好。白色粉末，幾乎無臭

6、，無味。熔點(diǎn)為200一204℃。易溶于水或乙醇，幾乎不溶于乙醚。,2.美西津,合成過程參見課本P88,2，6-二甲基苯酚,用于降低血脂，主要針對膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。,四.苯氧乙酸類,稱氯貝丁酯、安妥明，本品為無色或淡黃色油狀液，略有異臭。不溶于水，溶于多數(shù)有機(jī)溶劑。沸點(diǎn)148—150℃／20mmHg，折光率為1.500-1.5059，用于降血脂藥，能降低血漿纖維蛋白元含量和血小板的粘性，減少血栓的形成。其不良反應(yīng)

7、是少數(shù)病例發(fā)現(xiàn)有谷丙轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)性升高的現(xiàn)象。,氯苯丁酯的合成過程,5.3 抗腫瘤藥物及中間體,一. 干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥物）抗代謝藥物通過對合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進(jìn)行干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。常用抗代謝藥物有：嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物、嘧啶拮抗物等。,1.嘌呤類拮抗物,巰嘌呤,黃巰嘌呤鈉,,,2.嘧啶拮抗物,抗腫瘤效果較好，但毒性較大，可引起嚴(yán)重的消化道和骨髓抑制

8、等副作用。,3.葉酸拮抗物,用于治療白血病,烷化劑是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與生物大分子（如DNA、RNA 或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對其他增生較快的正常細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，因而會(huì)產(chǎn)生許多嚴(yán)重的幅反應(yīng)，如惡心、嘔吐等。,二.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功

9、能的藥物,1.烷化劑,(1).氮芥類,R稱為載體，可用來改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布等各方面性質(zhì)。β-氯乙胺基為烷化基團(tuán)，是抗腫瘤的功能基團(tuán)。,(2).亞乙基亞胺類,功能基團(tuán)：亞乙基亞胺,(3).亞硝基脲類,結(jié)構(gòu)持征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元。,2.金屬配合物抗腫瘤藥,作用機(jī)制：使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞的分裂。,5.4 抗生素類藥物與中間體,一. 概述1.抗生素的概念：抗生素一般是指在某些微生物的代謝產(chǎn)物中所產(chǎn)生或用

10、化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在很低的濃度下能抑制或殺滅其他微生物，而對宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2.用途n臨床應(yīng)用上，抑制病原菌生長，治療細(xì)菌感染性急病。n免疫抑制和刺激植物生長作用。n廣范用于醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。,3.抗生素發(fā)現(xiàn)歷史,1929年發(fā)現(xiàn)青霉素、1940年青霉素作為藥品上市；1944年 鏈霉素；1947年 氯霉素；1948年 金霉素；1949年 四環(huán)素,1950年 土霉素195

11、2年 紅霉素1955年 兩性霉素B，1957年 卡那霉素1963年 慶大霉素等,弗 萊 明,青霉素的發(fā)現(xiàn),青霉素的發(fā)現(xiàn)者是英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明。一天，弗萊明在他的一間簡陋的實(shí)驗(yàn)室里研究導(dǎo)致人體發(fā)熱的葡萄球菌。由于蓋子沒有蓋好，他發(fā)覺培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上附了一層青霉菌。這是從樓上的一位研究青霉菌的學(xué)者的窗口飄落進(jìn)來的。使弗萊明感到驚訝的是，在青霉菌的近旁，葡萄球菌忽然不見了。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)深深吸引了他，他設(shè)法培養(yǎng)這種霉菌進(jìn)行多次

12、試驗(yàn)，證明青霉素可以在幾小時(shí)內(nèi)將葡萄球菌全部殺死。弗萊明據(jù)此發(fā)明了葡萄球菌的克星—青霉素。 1929年，弗萊明發(fā)表了學(xué)術(shù)論文，報(bào)告了他的發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)未引起重視，而且青霉素的提純問題也還沒有解決。,1935年，英國牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩和病理學(xué)家弗羅里對弗萊明的發(fā)現(xiàn)大感興趣。錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化，使其抗菌力提高了幾千倍，弗羅里負(fù)責(zé)對動(dòng)物觀察試驗(yàn)。至此，青霉素的功效得到了證明。,弗 羅 里,弗羅里與弗萊明、錢

13、恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,l干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 青霉素類或頭孢菌素類干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成 四環(huán)素類、氯霉素、大 環(huán)內(nèi)酯類等l 抑制細(xì)菌核酸的合成 利福平l損傷細(xì)胞膜 多肽類、多烯類抗生素,4.抗生素類藥物作用機(jī)理,l        β-內(nèi)酰胺類l

14、        四環(huán)素類l        氯霉素類l        氨基糖苷類杭生素l        大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l  

15、0;     其他抗生素,5.分類,二. β-內(nèi)酰胺類,1. 藥物分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中含又有四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。,在與細(xì)菌作用時(shí)，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用，抑制細(xì)菌生長，由于β-內(nèi)酰胺環(huán)是由四個(gè)原子組成，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)。,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。細(xì)胞壁是包裹在微生物細(xì)胞外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細(xì)胞的形狀，

16、保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，形成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。3.分類：包括青霉素類和頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類。,2.作用機(jī)理：,青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。天然青霉素是霉菌屬的青霉菌所產(chǎn)生的一類抗生素。,4. 青霉素類,半合成青霉素,口

17、服青霉素類：苯氧青霉素類 青霉素Ⅴ (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特點(diǎn)：耐酸，不耐酶耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特點(diǎn)：耐酶，耐酸,廣譜青霉素類

18、 氨芐西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特點(diǎn)：廣譜，耐酸，不耐酶抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenicillin)、 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋芐西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin)

19、 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特點(diǎn)：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）,半合成青霉素,改變藥物的極性， 使之易于通過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。在分子中的適當(dāng)?shù)牟课灰肓Ⅲw障礙的基團(tuán)可以克服耐藥性. 青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán),不能被取代.,青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：,側(cè)鏈修飾方法（P100 ）：,酰氯法酸酐法N，N’-二環(huán)己碳二亞胺法固相酶法,5. 頭孢菌素類,頭孢

20、菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素。,2,——親水性的側(cè)鏈口服吸收差，毒性比較小，對酸比較穩(wěn)定，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。,天然頭孢菌素C,對抗菌效力有影響,影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì),影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,抗菌譜的決定性基團(tuán),,2,,,,,結(jié)構(gòu)改造的位置 :,頭孢類抗生素的發(fā)展,六十年代初開始上市，包括過去俗稱的先鋒霉素1－8號及18號等。雖對青霉素酶穩(wěn)定，但能被許多革蘭氏陰性菌產(chǎn)生

21、的β－內(nèi)酰胺酶所破壞，故對耐藥菌株的治療僅限于產(chǎn)青霉素酶的細(xì)菌引起的感染。 常用藥品：頭孢噻吩(Cefalotin)，頭孢唑啉(Cefazolin)，頭孢拉定(Cefradine)，頭孢乙氰(Cefacetril) 等,第一代,第二代,對多數(shù)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。 但同樣具有第一代頭孢菌素的缺點(diǎn)，即對綠膿桿菌和某些腸桿菌活性差 。常用其治療敏感菌引起的敗血癥、呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、尿路感染及軟組織感染等。常用藥品：

22、頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢西丁(Cefoxitin)頭孢羥唑,第 三 代,根據(jù)對假單胞菌屬是否高效而劃分為兩組重點(diǎn)對付腸桿菌科的有頭孢噻肟(Cefotaxime) 、頭孢唑肟(Ceftizoxime) 、頭孢甲肟(Cefmenoxime)及頭孢三嗪(Ceftriaxone) 。 能治療綠膿桿菌感染或?qū)ζ溆休^強(qiáng)活性的有頭孢他淀(Ceftazidime) 、頭孢哌酮

23、(Cefoperazone)、頭孢磺啶(Cefsulodin) 、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅等。 對付腸桿菌科細(xì)菌的四種藥物中，除頭孢三嗪外，其它三種都不能治療綠膿桿菌感染。,第四代,抗菌效能高、抗革蘭氏陽性菌活性增強(qiáng)。 對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，血藥濃度高，可透過血腦屏障 。常用藥物：頭孢吡肟(馬斯平)頭孢匹羅(Cefpirome)等。,6. β-內(nèi)酰胺類抗生素的不良反應(yīng),腎毒性過敏反應(yīng)神經(jīng)毒性血液系統(tǒng)損害胃腸道反應(yīng)二

24、重感染雙硫侖樣反應(yīng),機(jī)理：進(jìn)入腎小管小管上皮細(xì)胞后選擇性的與線粒體膜結(jié)合，引起能量代謝障礙，線粒體呼吸管窘迫以致細(xì)胞壞死。有些可作為半抗原引起免疫炎性反應(yīng)，累及腎小管間質(zhì)，引起急性藥物性間質(zhì)炎。,腎毒性,癥狀：過敏性休克、藥物炎、皮疹、血管神經(jīng)性水腫、血液惡病質(zhì)、膠原性疾病等過敏反應(yīng)。其中以遲發(fā)性過敏反應(yīng)危險(xiǎn)最大癥狀：（輕微）：頭痛、頭暈、感覺異常嚴(yán)重：精神錯(cuò)亂、譫妄，驚厥、癲癇如：頭孢酚（Cephalotin）、頭孢唑 (

25、Cefazolin) 等可,過敏反應(yīng),神經(jīng)毒性,胃腸道反應(yīng),癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉,二重感染,廣譜抗生素長期大量應(yīng)用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等) 乘機(jī)在體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染。,血液系統(tǒng)損害,癥狀：腸胃出血,雙硫侖樣反應(yīng)（戒酒硫樣反應(yīng)）,癥狀： 面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣急、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺，甚至休克,雙硫侖（disulfiram），又稱雙硫醛，作為戒酒藥已收入美國、日本等國藥典。乙醇

26、進(jìn)入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛再經(jīng)醛糖氧化還原酶（也有文獻(xiàn)稱乙醛脫氫酶或乙醛去氫酶）作用轉(zhuǎn)化為乙酸，乙酸進(jìn)入枸椽酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦?。而雙硫侖可抑制醛糖氧化還原酶，使乙醛不能氧化為乙酸，致使體內(nèi)乙醛濃度升高，產(chǎn)生不適。服用雙硫侖以后的一定時(shí)間內(nèi)飲酒，會(huì)發(fā)生面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、口中有大蒜樣氣味等反應(yīng)甚至休克，嚴(yán)重者可致呼吸抑制、心肌梗塞、急性心衰、驚厥及死亡。此即戒酒硫（樣）反應(yīng)，也稱雙

27、硫侖（樣）反應(yīng)。,三. 四環(huán)素類,四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜天然抗生素及半合成抗生素，其結(jié)構(gòu)均為菲烷的基本骨架。,作用機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成臨床應(yīng)用首選 立克次氏體 → 斑疹傷寒 支原體 → 肺炎不良反應(yīng)① 胃腸反應(yīng)② 二重感染③ 對骨、牙生長的影響,四.氯霉素類,氯霉素在1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到。抗菌活性基團(tuán)為二氯乙酰胺基團(tuán),臨床應(yīng)用 首選傷寒、

28、副傷寒斑疹傷寒、沙眼、結(jié)膜炎、敏感菌致嚴(yán)重感染,,不良反應(yīng) ① 抑制骨髓造血系統(tǒng) a. 可逆性血細(xì)胞減少 b. 不可逆性再生障礙性貧血 ②其它 過敏反應(yīng)、二重感染、胃腸反應(yīng),作用機(jī)理 ： 抑制蛋白質(zhì)合成,五.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素。結(jié)構(gòu)特征為：分子中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四或

29、十六元大環(huán)。類型：紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等.,這類抗生素對酸堿不穩(wěn)定，在體內(nèi)也易被酶分解，內(nèi)酯環(huán)開環(huán)或脫去?；龋伎蓡适Щ蚪档涂咕钚?；對革蘭陽性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用；與臨床常用的其他抗生素之間無交叉耐藥性，但細(xì)菌對同類藥物可產(chǎn)生耐藥性；毒性較低，無嚴(yán)重不良影響。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,六. 氨基糖苷類抗生素,氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌等所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。1944年從鏈霉菌中分離了第一個(gè)氨基糖苷抗生素，即鏈霉

30、素。,,氨基糖苷類抗生素,這類抗生素與血清蛋白質(zhì)結(jié)合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出對腎臟產(chǎn)生毒性；本類抗生素的另一毒性是損害第八對顱腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童毒性更大。,5.5 解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體抗炎藥,一.概述1.解熱鎮(zhèn)痛藥大多作用于外周神經(jīng)，可使發(fā)熱病人體溫下降至正常，而不影響正常人的體溫。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是對頭痛、牙痛等效果好，對外傷性及內(nèi)臟平滑肌疼痛無效，其中一些藥還兼有抗炎作用。

31、2.非甾體抗炎藥以消炎抗風(fēng)濕作用為主，兼具有解熱鎮(zhèn)痛的功能。由于其特殊抗炎作用，為了與糖皮質(zhì)激素（甾體）抗炎藥區(qū)別，被稱為非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,二.藥物作用機(jī)理,前列腺素（PG）,1.解熱作用,特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對正常者無影響. 機(jī)理：抑制PG合成。（PG是致熱物質(zhì)） 發(fā)熱是機(jī)體一種防御反應(yīng)（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞吞噬活動(dòng)增強(qiáng)，

32、抗體生成增加等），且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，故對一般發(fā)熱患者不必急于使用退燒藥；但熱度過高，可引起頭痛、失眠，甚至驚厥，適當(dāng)選用退燒藥降體溫是必要的，退燒是對癥，應(yīng)著重對因治療。,解熱作用,2.鎮(zhèn)痛作用,特點(diǎn): ?適用于中等程度的疼痛如牙痛、頭痛、肌肉痛等慢性鈍痛 ?無效：創(chuàng)傷引起的劇痛，內(nèi)臟平滑肌絞痛?無欣快現(xiàn)象，無呼吸抑制作用?長期使用一般不產(chǎn)生耐受性和依賴性,鎮(zhèn)痛作用,機(jī)理: 抑制PG合成。（PG是致痛物質(zhì)）,3.消炎

33、作用：,消炎機(jī)理: 通過抑制環(huán)氧酶或抑制5—脂氧酶，從而抑制PG的合成達(dá)到消炎作用。,,環(huán)氧酶—COX,抑制 COX-2越強(qiáng)，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越顯著； 抑制 COX-1越強(qiáng)。消化道、腎等不良反應(yīng)越大,藥物：,1.類型：水楊酸類苯胺類吡唑酮類等,三.解熱鎮(zhèn)痛藥,2.藥物發(fā)展簡史1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid）；1899年Bayer 藥廠合成aspirin(乙酰水楊酸);20世紀(jì)50年代合成了吡

34、唑酮類；20世紀(jì)60年代合成了吲哚乙酸類；20世紀(jì)70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等；,3.重要的解熱鎮(zhèn)痛藥,水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對腸道的刺激較大。,1）.水楊酸類,體內(nèi)過程 1.口服吸收迅速，弱有機(jī)酸。2.吸收后被水解為乙酸和水楊酸.3.肝臟代謝： 小劑量—按一級動(dòng)力學(xué)消除 大劑量—按零級動(dòng)力學(xué)消除 4. 以代謝產(chǎn)物的形式從腎臟排出.,阿司匹林（aspirin）,藥

35、物作用: 解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕 抗血栓形成,不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)水楊酸反應(yīng)凝血障礙過敏反應(yīng)瑞氏綜合征,胃腸道反應(yīng) 1、直接刺激– 惡心，嘔吐，上腹不適2、長期使用 -- 胃黏膜損傷 （糜爛性胃炎，胃潰瘍，上消化道出血）,水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/d）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應(yīng)，是水楊酸中毒的表現(xiàn)。應(yīng)立即停藥、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。,凝血障礙 出血傾向多見有凝血障礙

36、或出血傾向的病人；術(shù)前；產(chǎn)前等不宜,過敏反應(yīng) 皮疹阿司匹林哮喘禁用于哮喘、蕁麻疹、鼻息肉患者,瑞氏綜合征(Reye’s syndrome)1、少見，但后果嚴(yán)重2、兒童，青年伴病毒性感染和發(fā)熱3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,瑞氏綜合征是一種以急性腦病合并內(nèi)臟脂肪變性為特點(diǎn)的綜合征,成鹽,阿司匹林的結(jié)構(gòu)修飾的方法：,成酰胺,成酯,其他,2）.苯胺類藥,5.6 新藥研究的途徑與新方法,一.途徑：發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，進(jìn)而進(jìn)行結(jié)構(gòu)

37、修飾。,先導(dǎo)化合物的尋找：從天然資源中篩選先導(dǎo)化合物 *組合化學(xué)**活性代謝物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物***生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物****,二. 新藥研究的新方法,1.分子水平上藥物新靶點(diǎn)的研究 *2.分子生物學(xué)及基因克隆技術(shù)的應(yīng)用** 3.新藥的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用***4. 藥物劑型和給藥方法的創(chuàng)新 ****,1.植物中發(fā)現(xiàn)和分離有效成分,2.微生物資源的開發(fā)在抗生素的發(fā)展中占有重要地位,3 從內(nèi)源

38、件活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)比合物*,青蒿素,為了提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)機(jī)率，從組合化學(xué)庫中篩選先導(dǎo)化合物已受到重視。組合化學(xué)實(shí)際是以隨機(jī)篩選為基礎(chǔ)的一種尋找新藥的高效形式，是以結(jié)構(gòu)單元的組合、連接為特征，平行、系統(tǒng)、反復(fù)的合成大量化學(xué)實(shí)體、形成組合化學(xué)庫的合成技術(shù)。,有些藥物本身已有活性，在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)、副作用小的代謝物，研究藥物代謝以發(fā)現(xiàn)活性代謝物也是尋找先導(dǎo)化合物的一種途徑。,安定,,代謝,β-內(nèi)酰胺酶使青霉素水解，設(shè)計(jì)

39、了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑青酶烷砜酸，它能與靶酶結(jié)合，使酶失活，當(dāng)它與青霉素類合并用藥，增強(qiáng)抗菌活性。,國際上紛紛投入大量人力、物力和最新生物技術(shù)于這一領(lǐng)域，目前為止，全世界共有約400個(gè)分子水平的藥物篩選靶點(diǎn)，隨著人類基因組的研究，在今后5～6年內(nèi)，藥物先導(dǎo)化合物也將數(shù)倍于目前被發(fā)現(xiàn)的藥物。我國也應(yīng)加強(qiáng)藥物新靶點(diǎn)的研究，以促進(jìn)我國天然藥物的研究開發(fā)。顯然分子水平的藥物靶點(diǎn)，有利于天然藥物單體或有效部位的研究，但中藥復(fù)方及整體水平上發(fā)

40、揮作用的中藥的靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究。,分子生物學(xué)及基因克隆技術(shù)在未來的新藥研究中將發(fā)揮極其重要的作用。 越來越多的與人類疾病相似的動(dòng)物模型通過轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或整體基因敲除建立起來，解決了許多過去難以解決的問題。分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展還為基因治療打下了基礎(chǔ)，21世紀(jì)將會(huì)出現(xiàn)更多的基因治療藥物，同時(shí)反義核酸藥物也得到很大進(jìn)展，在不久的將來也將為治療某些基因引起的疾病發(fā)揮重要作用。,藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)明確后，借助計(jì)算機(jī)，通過有機(jī)化學(xué)、量

41、子化學(xué)及立體化學(xué)計(jì)算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。國外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術(shù)(HTS)，國內(nèi)也開始引進(jìn)這一技術(shù)。這一方法可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達(dá)到每日篩選樣品數(shù)萬個(gè)。特別是這一方法與組合化學(xué)結(jié)合，組合化學(xué)是近年來化學(xué)合成領(lǐng)域里的革命性進(jìn)展，通過特殊的手段和原理，一次合成成百上千個(gè)化合物，供藥理學(xué)篩選，使發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的速度大大提高，完成了手工無法完成的大量工作。,不同的劑型（即片劑、注射劑、膠囊劑等），可

42、帶來完全不同的治療效果，因而往往制劑成本超過原料藥本身的成本，今后這一比例還將擴(kuò)大。新的劑型包括提高藥物的吸收度（生物利用度）以減少服用量；可通過緩釋、控釋等長效劑型，延長服藥間隔，從原來3～4次/d服藥改為1次/d，甚至1次/周，大大方便患者，甚至改變經(jīng)典的口服給藥方式，利用透皮吸收技術(shù)，通過皮膚表面給藥，達(dá)到簡便易行、長效的預(yù)期目標(biāo)。又如胰島素長期以來均為注射給藥，2～3次/d，非常不便，今后可能通過滴鼻的方式，必將受到患者的歡迎。

43、,我國新藥研究開發(fā)的主要進(jìn)展,1994～1998年面向全國征集新藥研究1 600多項(xiàng)，擇優(yōu)支持240項(xiàng)。其中屬于重點(diǎn)項(xiàng)目資助的80多項(xiàng)，包括I類新藥60多項(xiàng)。目前已獲國家I類新藥證書的有3項(xiàng)，已批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的I類新藥有18項(xiàng)，另有一批項(xiàng)目已完成或基本完成臨床前研究工作。有15個(gè)項(xiàng)目已申請國際和國內(nèi)專利，其中3個(gè)項(xiàng)目獲國外化合物專利，另有5個(gè)項(xiàng)目正擬申請國外化合物專利?！　〕С盅芯縿?chuàng)新藥物外，也支持了少數(shù)中藥復(fù)方的二次開發(fā)，亦取得了成

44、效。復(fù)方丹參滴丸和銀杏制劑銀可靈已通過FDA的新藥臨床申請，并允許在國內(nèi)進(jìn)行預(yù)臨床研究。,1.創(chuàng)新藥物研究,根據(jù)依托單位現(xiàn)有工作基礎(chǔ)，在篩選藥物的作用對象上各有側(cè)重，突出重點(diǎn)：中國科學(xué)院上海藥物研究所較全面地篩選包括抗感染、抗腫瘤、抗病毒、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等方面的藥物；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所主要針對心腦血管疾病、神經(jīng)精神性疾病進(jìn)行藥物篩選；北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院側(cè)重抗腫瘤藥及免疫藥物的篩選；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物

45、技術(shù)研究所主要從微生物來源篩選抗腫瘤、抗病毒、抗耐藥細(xì)菌的抗生素及各種生理活性物質(zhì)；福建微生物研究所側(cè)重小單孢菌來源的藥物篩選；此外，多探索新藥篩選工作的新模式，支持研究院所與企業(yè)合作的新逆行機(jī)制，組建了由中國藥科大學(xué)與新華藥廠合作的“新中新藥篩選重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”。,2　啟動(dòng)籌建了6個(gè)新藥篩選中心和重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,3個(gè)中心分別設(shè)在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、中國藥品生物制品檢定所；3個(gè)實(shí)驗(yàn)室分別設(shè)在廣州醫(yī)藥工業(yè)研究所、

46、浙江醫(yī)學(xué)科學(xué)院、沈陽藥科大學(xué)與沈陽化工研究院合建。,3　籌建了3個(gè)新藥安全評價(jià)研究中心（GLP）、3個(gè)GLP重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,1994年分別在上海醫(yī)科大學(xué)中山醫(yī)院及華山醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)、北京醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所籌建心血管藥物和抗感染藥物臨床試驗(yàn)研究中心，以后又陸續(xù)在北京協(xié)和醫(yī)院、醫(yī)科院阜外醫(yī)院及腫瘤醫(yī)院、廣東中山醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院和中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院分別籌建綜合性多學(xué)科、心血管、腫瘤和中藥的臨床試驗(yàn)研究中