精細(xì)化工產(chǎn)品導(dǎo)論藥物與中間體

1、藥物的基本知識(shí)心血管藥物 抗腫瘤藥物及中間體 抗生素類藥物用中間體 解熱鎮(zhèn)痛類藥物中間體 新藥研究的新方法,內(nèi)容提要,藥物定義藥物（Drug）是指用于治療、預(yù)防和診斷人的疾病、有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并能規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。,藥物的基本知識(shí)1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics

2、）藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥效學(xué)，主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其規(guī)律，闡明藥物防治疾病的機(jī)制。,藥物在治療疾病的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生不利于機(jī)體反應(yīng)（Untoward reaction or adverse reaction）包括 副作用（Side effect） 毒性反應(yīng)（Toxic reaction） 變態(tài)反應(yīng)（Allergy reaction）

3、 繼發(fā)性反應(yīng)（Secondary reaction） 后遺效應(yīng)（Residual effect） 致畸作用（Teratogenesis）等。,藥物的基本知識(shí),許多有機(jī)化合物存在光學(xué)異構(gòu)體，尤其是藥物 如：沙利度胺（Thaldomide)——又名反應(yīng)停,20世紀(jì)60年代，沙利度胺的R-構(gòu)型與S-構(gòu)型混合使用，主要應(yīng)用于早期的妊娠反應(yīng)，作為孕婦

4、用的止吐劑。,R-構(gòu)型：鎮(zhèn)靜劑，無(wú)致畸作用S-構(gòu)型：無(wú)鎮(zhèn)靜作用，致畸變,,沙利度胺的S-異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性,1957年～1962年，造成數(shù)萬(wàn)名嬰兒嚴(yán)重畸形。 進(jìn)一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一個(gè)異構(gòu)體（S-異構(gòu)體）引起的，而R-構(gòu)型即使大劑量使用，也不會(huì)引起致畸作用,圖13：沙利度胺的另一個(gè)對(duì)映體可 導(dǎo)致 嚴(yán)重的致畸性。,理想藥物應(yīng)具備特點(diǎn)⑴自身的藥物選擇性較高、無(wú)毒性、避免不良反

5、應(yīng)、與其他相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用可增加療效；⑵長(zhǎng)期服用不易產(chǎn)生耐藥性；⑶具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，最好為速效及長(zhǎng)效藥；⑷性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞；⑸使用服用方便，價(jià)格低廉。,受體理論（Receptor theory ）是從分子水平闡明病理生理過(guò)程的現(xiàn)象,解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、藥物分子結(jié)構(gòu)和效應(yīng)之間關(guān)系的一種基本理論。,受體（Receptor）是與配體（Ligand）或藥物結(jié)合的位點(diǎn)，主要是細(xì)胞膜或細(xì)胞

6、內(nèi)的大分子化合物，如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等。,受點(diǎn)（Receptor side）其某個(gè)部分的立體構(gòu)象具有高度選擇性，能準(zhǔn)確地識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性體，這種特定結(jié)合部位即稱為受點(diǎn)（Receptor side）。,藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置（Disposition）的動(dòng)態(tài)變化包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、生化轉(zhuǎn)換（或稱代謝）及排泄的過(guò)程，特別是血藥

7、濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。藥物的代謝與人的年齡、性別、個(gè)體差異和遺傳因素等有關(guān)。,藥物結(jié)構(gòu)與藥理活性藥物分類根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為非特異性結(jié)構(gòu)藥物與特異性結(jié)構(gòu)藥物。,非特異性藥物（Structurally nonspecific drug）主要與藥物的理化性質(zhì)如溶解度、解離度、表面張力等有關(guān)，與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，如甘露醇脫水是利用其滲透壓而達(dá)到脫水目的。特異性藥物：大

8、多數(shù)藥物屬于特異性藥物（Structurally specific drug），也稱結(jié)構(gòu)特異性藥物，藥物的生理活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。,藥效團(tuán)（Pharmacophore）是特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合分類 分為兩種類型一類是具有相同藥理作用的類似物,它們具有某種基本結(jié)構(gòu), 即相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)部分,如磺胺類藥物、局麻藥、β-受體阻斷劑、擬腎上腺素藥物等,,另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們以相同的機(jī)理與同一受體

9、鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用，如己烯雌酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，但因其立體構(gòu)象與雌二醇相似，也具有雌激素作用。,藥物發(fā)展簡(jiǎn)史藥物的研究在我國(guó)已有幾千年歷史《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥學(xué)著作，該書(shū)共收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應(yīng)用，如大黃導(dǎo)泄、麻黃止喘、常山截瘧等。唐代（公元659年）的《新修本草》收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典，比西方的紐倫堡藥典早883年。,明代（公元1594年）李時(shí)珍的巨著《本草

10、綱目》共52卷，收載藥物1892種。他提出了科學(xué)的藥物分類法，敘述了藥物的形態(tài)、性味和功能，促進(jìn)了祖國(guó)的醫(yī)藥發(fā)展。,西藥的發(fā)展十九世紀(jì)初，化學(xué)生物學(xué)及生理學(xué)快速發(fā)展，主要從有效植物中提取具有藥用價(jià)值的小分子有機(jī)化合物，如從鴉片中提出嗎啡，從金雞納樹(shù)皮中提取了奎寧等，驗(yàn)證了有效植物中存在著內(nèi)在的物質(zhì)基礎(chǔ)。,藥效團(tuán)基本概念的提出，指導(dǎo)通過(guò)簡(jiǎn)化、改造天然藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)展了作用相似、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的合成藥物。如對(duì)古柯堿的結(jié)構(gòu)改造，1890年

11、發(fā)現(xiàn)了具有局麻作用的芐佐卡因（對(duì)氨基苯甲酸乙酯），進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，導(dǎo)致了普魯卡因的發(fā)現(xiàn)。,本世紀(jì)初，德國(guó)Ehrlich（1909年）發(fā)現(xiàn)胂凡鈉明能治療錐蟲(chóng)病和梅毒，從而開(kāi)始用合成藥物治療傳染??；可治療細(xì)菌感染的磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)（Domagk，1935）促使藥物結(jié)構(gòu)修飾、電子等排原理等有了新的進(jìn)展；開(kāi)拓了抗生素類藥物完善的系統(tǒng)研究生產(chǎn)方法，促進(jìn)了化學(xué)治療（Chemotheraphy）的發(fā)展;40年代第一個(gè)抗腫瘤藥物氮芥Nitrogen

12、 Mastard用于臨床，開(kāi)始了腫瘤化學(xué)治療的歷程。,和英國(guó)的醫(yī)學(xué)研究人員厄恩斯特·鮑里斯·錢(qián)恩(Ernest Boris Chain)偶然讀到了弗萊明的文章。他倆重復(fù)了他的工作，證實(shí)了他的結(jié)果。然后他倆提純青霉素，給實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物加以試用；1941年給病人試用。他倆的試驗(yàn)清楚地表明了這種新藥具有驚人的效力。錢(qián)恩同弗洛里和弗萊明一起分享了1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。,1929年，弗萊明發(fā)明青霉素（也叫盤(pán)尼西林）,在

13、二十世紀(jì)三十年代末期，澳大利亞醫(yī)學(xué)研究人員霍德華·瓦爾特·弗洛里,藥物分類根據(jù)藥物的作用，我們可以將藥物分為心血管類藥物、抗腫瘤類藥物、抗生素類藥物、解熱鎮(zhèn)痛類藥物、激素類藥物、利尿藥及降血糖藥物等。從生產(chǎn)噸位角度看，化學(xué)合成法是主要的藥物來(lái)源。本章主要從心血管藥、抗腫瘤藥、抗生素類及解熱鎮(zhèn)痛類藥物等方面來(lái)闡述從醫(yī)藥中間體合成臨床藥物的思想及方法。,心血管藥物心血管系統(tǒng)藥物主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進(jìn)心

14、臟的功能、調(diào)節(jié)血液的總輸出量，或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。,,強(qiáng)心苷類治療心衰的重要藥物，大部分從植物內(nèi)提取出來(lái)，是由糖或糖的衍生物，如糖醛酸、氨基糖等與非糖物質(zhì)通過(guò)糖的端基碳原子連接而成的化合物，其苷元主要由甾核和一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)所構(gòu)成，是強(qiáng)心苷藥理活性的主要來(lái)源。,主要的強(qiáng)心苷類心血管藥物,有機(jī)硝酸酯有機(jī)硝酸酯類屬于一氧化氮供體藥物(NO donors drug),是經(jīng)典的血管擴(kuò)張劑包括有機(jī)硝酸酯類、亞硝酸酯類及亞硝酸

15、硫醇酯類作用:主要用于治療心絞痛，藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物主要包括硝酸酯類的硝酸甘油和硝酸異山梨醇酯及硝酸異戊四醇酯，亞硝酸類的亞硝酸異戊酯等,,,,,硝酸甘油 四硝酸赤蘚醇酯 亞硝酸異戊酯,,硝酸異山梨醇酯 硝酸異戊四醇酯,苯系衍生物苯系衍生物用于制備抗心率失常藥物，主要用于治療心動(dòng)過(guò)速型的心率失常。 1普魯卡因胺（Procainamide hydrochloride），又名奴佛

16、卡因胺(Novocamid),,普魯卡因胺具有抗心律失?；钚?，可用于室上性和室性心率失常。,,制法,美西律（Meixletine）,,適用于室性心率失常，對(duì)急性心肌梗死和洋地黃毒引起的室性心律失常效果較好。,制法,苯氧乙酸類主要用于降血脂，又稱抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，針對(duì)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。因膽固醇在體內(nèi)的生物合成是以乙酸為起始原料，開(kāi)發(fā)了氯貝丁酯及其類似物的一類苯氧乙酸衍生物。氯貝丁酯（Clofibrate）

17、，又名安妥明（Atromid）。,,其他雜環(huán)類1.胍類抗高血壓藥，降壓機(jī)理是干擾交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，耗竭去甲腎上腺素的貯存。包括胍乙啶和胍甲啶等。,,呱乙啶,治療中度和重度舒張壓高的高血壓。,肼類屬于直接松弛血管平滑肌的降壓藥物肼屈嗪（Hydralazine）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)有降壓作用的口服降壓藥。類似藥物還有雙肼屈嗪、布屈肼、托屈嗪、恩屈嗪,,,阱屈嗪,雙阱屈嗪,,托屈嗪,,布屈嗪,,恩屈嗪,其中雙肼屈嗪、布屈嗪在

18、作用時(shí)間和副作用方面優(yōu)于肼屈嗪。托屈嗪在體內(nèi)代謝產(chǎn)生肼屈嗪而起作用，恩屈嗪的作用為肼屈嗪的兩倍，用于治療頑固性高血壓。雙肼酞嗪 （又名血壓達(dá)靜，雙肼達(dá)嗪）,,適用于腎不全高血壓,心血管藥物研究熱點(diǎn)發(fā)展趨勢(shì)心血管藥物在世界藥物市場(chǎng)中占有重要地位，多年來(lái)銷售額一直領(lǐng)先，在世界最暢銷的藥物中所占的比例也最高。當(dāng)前已有的心血管藥物種類繁多，各有作用特點(diǎn)及缺點(diǎn)。我國(guó)對(duì)心血管藥物的研制開(kāi)發(fā)取得了很大的進(jìn)展。近年來(lái)已批準(zhǔn)投產(chǎn)的新原料藥有抗高血

19、壓藥吲哚帕胺，血管擴(kuò)張藥氟桂嗪，抗心律失常藥莫雷西嗪，血脂調(diào)節(jié)藥吉非貝齊等。,抗腫瘤藥物及中間體抗腫瘤藥物是指抗惡性腫瘤的藥物，又稱抗癌藥分類按照作用機(jī)制可分為以下幾類：1.干擾核酸生成的藥物，根據(jù)其干擾核酸合成的環(huán)節(jié)不同又可分為：⑴嘌呤拮抗物：即嘌呤核苷酸合成抑制劑，如巰嘌呤、噴司他丁等；⑵嘧啶拮抗物：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗癌作用，如：氟尿嘧啶;⑶葉酸拮抗物：為二氫葉酸還原酶抑制劑，如甲氨喋呤。,,2.破壞DN

20、A結(jié)構(gòu)和功能的藥物，如烷化劑、破壞DNA的抗生素等；3.影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類；4.嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物，如放線菌素等；5.影響體內(nèi)激素平衡的藥物，如雌激素等。,干擾核酸生物合成的藥物中間體1.嘌呤拮抗物中間體 這類藥物又稱為抗代謝抗腫瘤藥物，通過(guò)抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。該類藥物在腫瘤的化學(xué)治療上占約40

21、%的比重。,腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤生物合成的重要中間體，嘌呤類代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物。,,,,⑴巰嘌呤（6-Mercaptopurine，6-MP）遇光易變色。結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，用于治療白血病，對(duì)絨毛膜上癌、惡性葡萄胎也有一定療效。,,磺巰嘌呤鈉（Sulfomercarpine Sodium，又名溶癌呤）,,用于治療急性白血病及絨毛膜上皮癌的腦和脊椎轉(zhuǎn)移,嘧啶拮抗物中間體

22、 主要為尿嘧啶和胞嘧啶的衍生物。尿嘧啶摻入腫瘤組織中的速度較其他嘧啶快。根據(jù)電子等排概念，以鹵原子代替氫原子合成的鹵化尿嘧啶衍生物中，氟尿嘧啶的抗腫瘤效果最好。特點(diǎn):抗瘤譜較廣，對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)治療結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物。,,,氟尿嘧啶,3.葉酸拮抗物中間體葉酸是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，臨床用做抗貧血藥。葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減

23、少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。已有多種葉酸拮抗劑用于臨床，如氨基蝶呤（白血寧）和甲氨蝶呤,主要作用于二氫葉酸還原酶，效果較好。,,甲氨蝶呤,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物中間體1.烷化劑（Alkylating Agents）烷化劑也稱生物烷化劑，是抗腫瘤藥物中使用最早的一種，但其選擇性較低，故毒性較大。分類按結(jié)構(gòu)主要分為氮芥類、乙亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯和肼類。,⑴氮芥類（Nitrogen Mustard

24、s）氮芥類是β-氯乙胺類化合物的總稱。由于氮芥刺激性較大，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造后以不同的基團(tuán)代替甲基而得到了一系列的氮芥類藥物。通式中的R稱為載體，β-氯乙胺基為烷化基團(tuán)。烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基；載體部分可以用來(lái)改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高選擇性和抗腫瘤性，也會(huì)影響藥物的毒性。,,,a.氮甲（Formylmerphan，又名甲酰溶肉瘤素）,,,氮甲,美法倫,環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide ）環(huán)磷

25、酰胺是在氮芥的氮原子上連有一個(gè)吸電子的環(huán)狀磷酰胺基，吸電子基團(tuán)的存在使氮原子上的電子云密度得到分散，降低了氮原子的親核性，也降低了氯原子的烷基化能力。環(huán)磷酰胺在體外幾乎無(wú)抗腫瘤活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。,環(huán)磷酰胺的類似物還有異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）和曲磷胺（Trofosfamide），兩者作用機(jī)制與環(huán)磷酰胺相似，體外對(duì)腫瘤細(xì)胞無(wú)效，需在體內(nèi)經(jīng)酶代謝活化后發(fā)揮作用。前者比環(huán)磷酰胺治療指數(shù)高﹑毒性小，臨床治療肺癌﹑乳腺癌﹑

26、惡性淋巴瘤﹑卵巢癌有效；后者對(duì)慢性白血病療效好。,⑵乙撐亞胺類（Aziridines）氮芥類藥物是通過(guò)轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體而發(fā)揮烷基化作用的，因此指導(dǎo)合成了一批直接含有活性的乙撐亞胺基團(tuán)化合物?！∽钤缬糜谂R床的是三乙撐亞胺(TEM)，治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似。六甲密胺(HMM)與TEM結(jié)構(gòu)極相似，抗瘤譜廣。通過(guò)干擾瘤細(xì)胞核酸的合成起抗瘤作用，不屬于烷化劑。,,三乙撐亞胺,六甲密胺,乙撐亞胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撐亞胺類化合

27、物的抗腫瘤作用和減少毒副作用，臨床主要應(yīng)用的有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。,,替哌 主要用于治療白血病 噻替哌 用于乳腺癌、卵巢癌、 肝癌、膀胱癌等,噻替哌的合成方法：用硫氯化磷在三乙胺存在下，于無(wú)水苯中低溫與乙撐亞胺縮合得粗品，石油醚重結(jié)晶即得精品。,,亞硝基脲類（Nitrosoureas）亞硝基脲類藥物具有β-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜的抗腫瘤活性。β-氯乙基具有較強(qiáng)的親脂性，使這類藥物易通過(guò)

28、血腦屏障，用于治療腦瘤和某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤。 卡莫司汀（Carmustine、BCNU）,,適用于治療腦瘤，對(duì)黑色素瘤和胃腸道腫瘤亦有一定療效。,亞硝基脲類藥物中，N—亞硝基的存在使得該氮原子與鄰近羰基間的鍵變得不穩(wěn)定，在生理?xiàng)l件下分解生成親電性基團(tuán)，這些親電性基團(tuán)以DNA作為靶，使DNA的堿基和磷酸酯基烷基化，導(dǎo)致鏈間交聯(lián)和單鍵的破裂。臨床應(yīng)用的其他亞硝基脲類藥物如下：,,洛莫司?。↙omustine、CCNU）淡黃色粉末

29、，不溶于水，略溶于無(wú)水乙醇。主要用于治療各種腦瘤，也用于肺癌、惡性黑色素瘤和各種實(shí)體瘤。合成方法的第一步與卡莫司汀相同， 所得產(chǎn)物用環(huán)己胺處理后再氯代得1-（β-氯乙基）-3-環(huán)己基脲，最后亞硝化即得產(chǎn)品。,,與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物順鉑（Cisplatin）又名順氯氨鉑，化學(xué)名為順式-二氯二胺合鉑（Cis-Diaminedichloroplatinum），是首先用于臨床的抗腫瘤鉑配合物，其反式異構(gòu)體無(wú)效。 供藥用的是含有

30、甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，具有廣譜的抗腫瘤活性，是目前公認(rèn)的治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。,,制法:用鹽酸肼或草酸鉀還原六氯鉑酸二鉀得四氯鉑酸二鉀，再與醋酸銨、氯化鉀在pH=7的條件下回流1.5h即得產(chǎn)品。,該藥物水溶性。當(dāng)前鉑配合物的研究方向是尋找高效低毒的藥物、研究構(gòu)效關(guān)系和探索鉑配合物分子水平上的抗腫瘤作用機(jī)制，已開(kāi)發(fā)的鉑配合物如下：,,卡鉑（Carboplatin）,抗腫瘤譜和活性與順鉑類似，但腎毒性、消化道反應(yīng)較低。,,異丙

31、鉑（Iproplatin）,抗惡性腫瘤的藥物的發(fā)展趨勢(shì)⑴繼續(xù)從微生物、動(dòng)植物、海洋生物等篩選有效成分，以及已知有效藥物為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找毒副作用小、抗癌譜廣的衍生物及類似物。 ⑵抗癌藥物的研究已超出以核酸及其成分為靶點(diǎn)的細(xì)胞毒藥物。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研究向DNA拓?fù)涿赴┗蚣捌洚a(chǎn)物蛋白激酶C、微管蛋白、鈣調(diào)蛋白等各種新靶點(diǎn)方向發(fā)展。,⑶采用生物工程技術(shù)研制單克隆抗體、干擾素、白細(xì)胞芥素、超氧

32、化物歧化酶、紅細(xì)胞生成素等大分子新型抗癌藥。⑷肽類藥物如亮丙瑞林等也是研發(fā)的一個(gè)新領(lǐng)域；脂質(zhì)體包裹、環(huán)糊精包裹、抗癌藥與抗體結(jié)合等靶向制劑均為當(dāng)前的重點(diǎn)研究方向。,抗生素類藥物用中間體抗生素（Antibiotics）是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅抑制作用的藥物。,抗生素的發(fā)展1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了抗生素化學(xué)療法的新

33、時(shí)代，至60年代期間，找到了重要臨床價(jià)值的抗生素，使許多感染性疾病得到了有效的控制；60年代初開(kāi)始了半合成抗生素階段，即以生物合成和化學(xué)合成的方法制備了一系列藥代動(dòng)力學(xué)更佳、療效更高的抗生素衍生物，半合成青霉素和頭孢菌素得到了迅速發(fā)展；,80年代后發(fā)現(xiàn)的新抗生素的特點(diǎn)是：酶抑劑、免疫調(diào)節(jié)劑、殺蟲(chóng)劑等藥理活性占相當(dāng)大的比例。目前在抗生素的領(lǐng)域中，除繼續(xù)保留一部分力量進(jìn)行傳統(tǒng)的抗細(xì)菌、抗真菌等抗生素的研究外，已將大部分的注意力投入到

34、各種藥理活性物質(zhì)的篩選中。今后抗生素的研發(fā)將以藥理活性物質(zhì)為主導(dǎo)，推出各種前所未有的新的抗生素。,抗生素的殺菌作用機(jī)制主要有四種：1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成；2.與細(xì)胞膜相互作用；3.干擾蛋白質(zhì)的合成；4.抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。,抗生素按照化學(xué)結(jié)構(gòu)大體可分為以下幾種：1.β-內(nèi)酰胺類；2.四環(huán)素類；3.氨基糖苷類；4.大環(huán)內(nèi)酯類；5.其他類。,β-內(nèi)酰胺類（β-lactam Antibiotics）β-內(nèi)酰胺類抗

35、生素分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)，根據(jù)β-內(nèi)酰胺環(huán)是否連接有其他雜環(huán)及雜環(huán)的結(jié)構(gòu)，可分為青霉素類、頭孢菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺抗生素類。,,非典型的β-內(nèi)酰胺抗生素主要由碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烯和單環(huán)的β-內(nèi)酰胺。,,,,,1.青霉素（Penicillins）⑴天然青霉素青霉素由青霉菌發(fā)酵途徑得到，具有很好的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、陰性球菌及螺旋體等有效。 天然

36、存在的青霉素,,半合成青霉素 （Semi-synthetic Penicillins）青霉素的缺點(diǎn)是不耐酸、不能口服、不耐酶而引起耐藥性和抗菌譜窄。為了克服這些缺點(diǎn)，以從青霉素發(fā)酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid）為原料，將各種類型的側(cè)鏈與之縮合，發(fā)展了多種半合成青霉素，按性能可分為耐酸青霉素, 耐霉青霉素, 廣譜青霉素等。,a.耐酸青霉素 該類衍生物結(jié)構(gòu)中6位側(cè)鏈的α碳上都有吸電子性的

37、取代基團(tuán)，如非奈西林(Phenethillin)、丙匹西林(Propicillin)和阿度西林(Azidocillin)等。,,b.耐霉青霉素 該類衍生物結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈均具有較大空間位阻的基團(tuán)，如苯唑西林(Oxacillin)、雙氯西林(Didoxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)等。,,c.廣譜青霉素 如氨芐西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、磺芐西林(

38、Sulbenicillin)等。,,2.頭孢菌素類（Cephalosporins）⑴頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)頭孢菌素又稱先鋒霉素。天然的頭孢菌素C(Cephalosporin C)是由與青霉菌近緣的頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素，其結(jié)構(gòu)由D-α-氨基己二酸和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）縮合而成,,⑵半合成頭孢菌素類藥物根據(jù)半合成青霉素改造的經(jīng)驗(yàn)，在側(cè)鏈酰胺的α位上引入親水性基團(tuán)-SO3、-NH2、-COOH,成功地獲得了一些廣譜

39、、可口服的頭孢菌素，如頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢氨芐(Cefalexin)、頭孢羥氨芐(Cefadorxil)、頭孢拉定(Cefradine)等,,頭孢呋辛（Cefuroxime）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性而引起人們的關(guān)注。將2-氨基噻唑與頭孢呋辛中的甲氧肟結(jié)合，構(gòu)成了系列耐酶和廣譜的氨噻肟頭孢菌素，如頭孢噻肟(Cefotaxime)。,,四環(huán)素類（Tetracycline）四環(huán)素藥物是由放線菌產(chǎn)生的一類口服的廣譜抗生素

40、，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌包括厭氧菌有效，四環(huán)素類抗生素為并四苯（Naphthacene）衍生物，具有十二氫化并四苯（1,2,3,4，4α,5,5α,6,11,11α,12,12α-dodecahydronaphthacene）的基本結(jié)構(gòu)。,,1.天然四環(huán)素類抗生素Natural Tetracyclines⑴金霉素（Chlortetracycline）金霉素是1948年自金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出來(lái)的一種抗生素，臨床上用其鹽酸鹽治療

41、斑疹、傷寒、泌尿道感染、阿米巴痢疾等。,⑵土霉素（Oxytetracycline）土霉素是1950年自土壤中皸裂鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出來(lái)的一種抗菌素。為淡黃白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，在空氣中穩(wěn)定。本品的抗菌譜和適應(yīng)癥與金霉素相似，但穩(wěn)定性較高，副作用較小.,⑶四環(huán)素（Tetracycline）四環(huán)素為淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，在空氣中穩(wěn)定；露置日光下顏色變深。本品的抗菌譜和抑菌效力與金霉素及土霉素相似，但服后毒性和副作用小，吸收

42、較快，血中濃度較高。,四環(huán)素類抗生素,,天然四環(huán)素類藥物的缺點(diǎn)長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥性、化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、半衰期短、影響牙、骨骼的生長(zhǎng)等，故臨床已少用，現(xiàn)由半合成的四環(huán)素類代替.,氯霉素（Chloramphenicol）是于1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到，確定了分子結(jié)構(gòu)后次年即用化學(xué)方法合成。由于其毒性大、抑制骨髓造血機(jī)能、引起再生障礙性貧血，因而臨床應(yīng)用受到限制。但它在治療傷寒、斑疹傷寒等方面迄今為止仍是首選藥物，其他抗生素?zé)o法替

43、代。氯霉素是第一個(gè)含硝基的天然藥物，結(jié)構(gòu)中的二氯乙酰胺基與抗菌活性有關(guān)。氯霉素有四個(gè)旋光異構(gòu)體，僅D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性，具有左旋光性。,,,,,解熱鎮(zhèn)痛類藥物（Antipyretic analgesics）能使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。這類藥物也具有中等強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用，但其強(qiáng)度不及嗎啡及其合成代用品。分類常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類。其中，除苯胺類藥物以外都具有

44、抗風(fēng)濕作用，也可治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸（Salicylic acid）及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對(duì)胃腸道的刺激較大。1898年合成了其衍生物乙酰水楊酸（阿司匹林），其鎮(zhèn)痛作用比水楊酸強(qiáng)，在臨床上廣泛應(yīng)用。但長(zhǎng)期使用或劑量過(guò)大可誘發(fā)并加重潰瘍病，因此對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了鹽、酯、酰胺等一系列療效更好的水楊酸衍生物。,舉例如乙酰水楊酸鋁、貝諾酯（Benenlate，撲炎痛）、乙氧苯酰胺（Eth

45、oxy benzamide，止痛靈）、賴氨匹林（Aspinin lysine）等。,,,,,,,阿司匹林（Aspirin，乙酰水楊酸）作用緩解輕度或中度疼痛，如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉酸痛及痛經(jīng)效果較好，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱，治療風(fēng)濕痛等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，臨床上用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成。,,制法以水楊酸為原料，在硫酸催

46、化下經(jīng)乙酸酐?；频?。但由于阿司匹林中可能有未反應(yīng)的水楊酸或因產(chǎn)品貯存不當(dāng)水解產(chǎn)生的水楊酸，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查游離水楊酸的含量。,二氟尼柳（Diflunisal）在乙酰水楊酸的5位上引入含氟取代基，能明顯增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用，且胃腸道刺激小，如二氟尼柳，又名5-(2,4-二氟苯基）水楊酸。作用對(duì)輕度和中度疼痛具有止痛作用，能夠緩解關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛，用類似于阿司匹林，作用時(shí)間長(zhǎng)。,苯胺類藥用中間體本類藥物如撲

47、熱息痛等均是以苯胺為母核衍生出來(lái)的藥物，由于毒副作用大，和吡唑酮類一樣，應(yīng)用不如水楊酸類廣泛，有些品種臨床上已經(jīng)停止使用，如乙酰苯胺（Acetanilide）和非納西丁（Phenacetin）,,本品可緩解輕度至中度疼痛，如感冒引起的發(fā)熱頭疼、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛以及偏頭痛、痛經(jīng)等。,制法,,也可用催化還原法制得，該方法原料易得，工序短，但需要較昂貴的催化劑。合成路線如下：,,赫斯特-塞侖耐斯（Hoechst-Celanese）公司生產(chǎn)撲熱息