肝硬化聯(lián)合治療美化final

1、運(yùn)籌全局，長(zhǎng)治久安乙肝肝硬化的抗病毒治療,2011-12-17,著眼全局，運(yùn)籌千里,著眼全局，運(yùn)籌千里,宿主？,宿主？,15年,,急性感染,慢性感染,肝硬化,死亡,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,肝衰竭 （失代償）,>30%的慢性乙肝患者2,,肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1,肝癌(HCC),肝移植,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82.

2、2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.,肝硬化患者的病毒感染史顯著長(zhǎng)于普通慢乙肝患者,,在自然情況下，從慢性感染到肝硬化的過(guò)程可能長(zhǎng)至15年2,,,,,,,,急性感染,慢性感染,肝硬化,,,死亡,,肝衰竭 （失代償）,>30%的慢性乙肝患者2,,肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1,肝癌(HCC),肝移植,,,,,,肝硬化進(jìn)展至失代償期的自然病程也需3-

3、5年,1.Fattovich G et al. Hepatology 1995;21(1):77-82. 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8.,15年,5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1,,肝硬化患者的病毒感染史顯著長(zhǎng)于普通慢乙肝患者,,肝硬化患者經(jīng)治比例高,替比夫定 2007,拉米夫定 1999,阿德福韋酯 2005,恩替卡韋 2005,目前我國(guó)已有四種核苷(酸）類似物上

4、市，由于肝硬化患者病史長(zhǎng)，加之治療史復(fù)雜，造成肝硬化患者經(jīng)治比例高，病毒耐藥可能性大,乙肝肝硬化患者的特點(diǎn)小結(jié),持續(xù)感染損傷,復(fù)雜治療病史,長(zhǎng)期炎癥損傷導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少，肝臟儲(chǔ)備功能差,,著眼全局，運(yùn)籌千里,由于肝硬化患者感染時(shí)間長(zhǎng)，治療史復(fù)雜，導(dǎo)致體內(nèi)HBV DNA長(zhǎng)期承受免疫壓力和藥物壓力，其進(jìn)化情況與普通慢乙肝有差異,肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者,HBV 準(zhǔn)種復(fù)雜度(核苷酸水平),HBV 準(zhǔn)

5、種復(fù)雜度(氨基酸水平),準(zhǔn)種復(fù)雜度,準(zhǔn)種復(fù)雜度,張欣欣. 中華傳染病雜志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,肝硬化患者的準(zhǔn)種離散度顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者,HBV 準(zhǔn)種離散度(核苷酸水平),HBV 準(zhǔn)種離散度(氨基酸水平),準(zhǔn)種離散度,準(zhǔn)種離散度,張欣欣. 中華傳染病雜志 2011年12月第29卷第12期. Article in press.,著眼全局，運(yùn)籌千里,宿主與病毒兩方

6、面的復(fù)雜性共同導(dǎo)致肝硬化治療管理難于普通慢乙肝患者,,乙肝肝硬化的抗病毒治療的目標(biāo),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中華肝臟病雜志. 2011;19:13-24.EASL. Journal of Hepatology. 2009;50:227–24.,延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生,,改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求,代償期肝硬化患者,,代償期肝硬化患者的抗病毒治療指征不依據(jù)ALT水平，新版指南將HBV DNA降低了1log，治療

7、更積極,乙肝肝硬化抗病毒治療的適應(yīng)證,失代償期肝硬化患者,失代償患者只要檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中華肝臟病雜志. 2011;19:13-24,,,,,,,在達(dá)到 HBV DNA 低于檢測(cè)下限、 ALT 復(fù)常、 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后, 再鞏固至少1 年( 經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查,每次間隔 6 個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá) 2 年者, 可考慮停藥.,

8、需要較長(zhǎng)期治療,其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確,慢乙肝停藥標(biāo)準(zhǔn),肝硬化停藥標(biāo)準(zhǔn),在達(dá)到H BV DNA 低于檢測(cè)下限、 ALT 正常后,至少在鞏固 1 年半( 經(jīng)過(guò)至少 3 次復(fù)查, 每次間隔 6 個(gè)月) 仍保持不變、 且總療程至少已達(dá)到 2 年半者,可考慮停藥,需要長(zhǎng)期治療,不能隨意停藥,E抗原陽(yáng)性,E抗原陰性,肝硬化患者需要長(zhǎng)期甚至終身抗病毒治療,,,代償期,失代償期,肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能差，一旦停藥或出現(xiàn)耐藥后易導(dǎo)致HBV DNA反跳，肝炎

9、爆發(fā)，少數(shù)甚至出現(xiàn)肝功能失代償，威脅生命。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中華肝臟病雜志. 2011;19:13-24,,,抗病毒藥物安全性與療效的平衡對(duì)肝硬化患者尤為重要,Fleischer RD, et al. Journal of Hepatology. 2009;51:787–791,Fleischer RD & Lok AS (2009)：,安全性問(wèn)題在肝功能較差的肝硬化患者中值得關(guān)注,乳酸肌酐清除率PH值,乳酸/肌

10、酐清除率比值,2009年Hepatology雜志報(bào)道，16名肝硬化患者使用恩替卡韋后發(fā)生5例乳酸酸中毒事件（31%），這些患者的MELD評(píng)分>20分,研究者結(jié)論：恩替卡韋治療肝功能受損的肝硬化患者可能發(fā)生乳酸酸中毒，建議進(jìn)展期肝硬化的患者慎用恩替卡韋,1例乳酸酸中毒患者的病程,Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50(6):2001-6,不同核苷（酸）類藥物治療肝臟急性嚴(yán)重受損的慢乙肝患者安全性并不

11、相同,153名肝臟急性嚴(yán)重受損的慢乙肝患者分別接受恩替卡韋或拉米夫定治療48周 恩替卡韋組死亡率19%，拉米夫定組死亡率4%，恩替卡韋vs拉米夫定的RR為5.1 （p=0.01）,Wong VW. et al. Journal of Hepatology. 2011;54:236–242,肝臟相關(guān)死亡率,恩替卡韋拉米夫定,恩替卡韋,拉米夫定,周,患者人數(shù),乙肝肝硬化患者的抗病毒治療需要全局考慮,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中華肝臟病

12、雜志. 2011;19:13-24,聯(lián)貫全程 合力致遠(yuǎn),單藥治療的應(yīng)答率往往不能滿足長(zhǎng)期抗病毒治療的需求,Chotiyaputta W, et al. Journal of Viral Hepatitis. 2010;17:675–684.,HBeAg(+)患者1年治療應(yīng)答 ALT復(fù)常 組織學(xué)改善 HBV DNA不可測(cè)率 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBsAg消失3-5年治療應(yīng)答

13、ALT復(fù)常 HBV DNA不可測(cè)率 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBsAg消失,,,,Zoulim F, et al. Gastroenterlogy.2009;137:1593-1608.,Year 3,Year 4,Year 2,Year 1,Year 5,Year 6,單藥長(zhǎng)期抗病毒治療存在的耐藥風(fēng)險(xiǎn),,LAM,ETV,LdT,ADV,,,55%,6%,–,71%,18%,46%,3%,21%,23%,0%,4

14、.4%,–,80%,29%,–,–,–,–,ETV(LAMr),單藥治療無(wú)法滿足肝硬化患者長(zhǎng)期治療的需要,LAM switch to ETV 增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)——中國(guó)研究,ETV基因型耐藥者中77%有LAM/ETV序貫治療史12例 ETV耐藥者加用 ADV 療效明顯,Liu Y, et al. Hepatology. 2010;52(S1):541A. Abstract 444.,PCR檢測(cè)到ETV耐藥患者入選(n=128)，進(jìn)一步檢

15、測(cè)耐藥基因變異,128例中國(guó)CHB患者ETV耐藥特點(diǎn)研究,,研究結(jié)果病毒學(xué)突破組3 > 組1組2 > 組1（均為P<0.05）144周ETV耐藥率組3(39%)組2(4%)組1(0%),LAM switch to ETV增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)韓國(guó)經(jīng)驗(yàn),Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,組1：NA-naïve 患者（

16、n=81），接受ETV 0.5 mg/d組2：LAM經(jīng)治無(wú)LAM耐藥患者（n=31），接受ETV 0.5 mg/d組3：LAM 耐藥患者（n=62），接受ETV 1.0 mg/d,組1組2組3,中位治療時(shí)間164周,治療時(shí)間（周）,發(fā)生基因型耐藥比例,,,結(jié)論 無(wú)論是否存在LAM耐藥，ETV在治療LAM經(jīng)治患者時(shí)，其耐藥發(fā)生率均高于初治患者 臨床醫(yī)生對(duì)LAM經(jīng)治患者應(yīng)用ETV單藥治療時(shí)必須謹(jǐn)慎,LAM switc

17、h to ETV增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)韓國(guó)經(jīng)驗(yàn),Lee JH, et al. Hepatology. 2011;54(S1):1042A. Abstract 1435.,聯(lián)貫全程 合力致遠(yuǎn),肝硬化的聯(lián)合抗病毒治療獲得更多關(guān)注,聯(lián)合治療的療效顯著優(yōu)于單藥序貫治療,韓國(guó)研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 換用阿德福韋(n = 44)：ADV (10 mg/天);加用阿德

18、福韋(n = 36)：ADV (10 mg/天)+LAM (100 mg/天),換用恩替卡韋換用阿德福韋加用阿德福韋,中位HBV-DNA Log10下降值,月,Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010;25:1374–1380.,聯(lián)合治療后耐藥率顯著低于單藥序貫治療,Kim HJ, et al. Journal of Gastroenterolog

19、y and Hepatology. 2010;25:1374–1380.,聯(lián)合治療組中未發(fā)現(xiàn)基因耐藥的發(fā)生,韓國(guó)研究：104名拉米夫定耐藥的慢乙肝患者分別接受：換用恩替卡韋(n = 24)：ETV (1.0 mg/天); 換用阿德福韋(n = 44)：ADV (10 mg /天);加用阿德福韋 (n = 36)： ADV (10 mg /天)+LAM (100 mg /天),累積基因型耐藥率,換用ADV,換用ETV,聯(lián)合ADV,

20、聯(lián)合治療: 提高代償性肝硬化患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率,Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.,N=288,聯(lián)合治療可提高血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,Dakin H, et al. Value in Health. 2010;13(8):934-45.,23篇RCT研究文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧：LAM+ADV聯(lián)合治療慢乙肝1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換機(jī)率優(yōu)于其他NUC治療,,,早期聯(lián)合

21、治療可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率 ）,,,,0,20,40,60,80,100,LAM ＋ ADV for LAM-R臨床耐藥,LAM ＋ ADV for LAM-R基因耐藥,20-30%,LAM單藥*,,,,100%,HBV DNA < 3.3 log cp/ml的患者百分比（%）,,,67%,,,N = 124,* 數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)報(bào)道,Lampertico P, e

22、t al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract 85.,,,,0,20,40,60,80,100,19%,5年累計(jì)失代償發(fā)生率 %,N = 35,0,N =28,p<0.001,早期聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg 陰性乙肝肝硬化患者5年累計(jì)失代償發(fā)生率 ）,Lampertico P, et al. J Hepatol 2006;44(S2):S38. Abstract

23、85.,LAM ＋ ADV for LAM-R基因耐藥,LAM ＋ ADV for LAM-R臨床耐藥,LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù),Carey I, et al. Hepatology. 2009;50()S4):502A. Abstract 417. Pan HY, et al. Hepatology. 2008;48(S1):700A. Abstract 882.李惠珍等. 實(shí)用肝臟病雜志. 2009;12(

24、4):265-267.Lampertico P, et al. Hepatology. 2008;48(S1):712A. Abstract 906.,,,,聯(lián)合治療具有全面達(dá)到病毒、生化及臨床指標(biāo)和延緩進(jìn)展的證據(jù)——治療目標(biāo)更全面聯(lián)合治療可預(yù)防或延緩核苷（ 酸） 類似物耐藥變異——治療時(shí)間更長(zhǎng)期聯(lián)合治療具有與拉米夫定單藥媲美的安全性數(shù)據(jù)——治療安全有保障,抗病毒聯(lián)合治療對(duì)肝硬化患者的意義,,,總結(jié),肝硬化管理的復(fù)雜性遠(yuǎn)高于