后抗生素時(shí)代的抗菌治療優(yōu)化抗生素治療策略

1、后抗生素時(shí)代的抗菌治療 ——優(yōu)化抗生素治療策略,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市院內(nèi)感染質(zhì)控中心何禮賢,Optimal antibiotic therapy strategies,背景：歷史和現(xiàn)實(shí)優(yōu)化抗生素治療策略重癥感染的抗菌治療有爭(zhēng)議的問(wèn)題,背景：歷史和現(xiàn)實(shí),1928年弗萊明發(fā)明青霉素，1935年錢恩和弗羅里對(duì)之進(jìn)行分離、提純和強(qiáng)化，1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入 抗生素時(shí)代,1944年發(fā)現(xiàn)金

2、葡菌對(duì)青霉素耐藥，懷疑在青霉素前時(shí)代就存在，但未證明抗生素（包括抗菌藥物磺胺類）上市以來(lái)的耐藥：△1920’- 60’ G + 葡萄球菌耐藥△1960’- 70’ G- 銅綠假單胞菌耐藥△1970’末-今天 G+ G- MRSA（E） 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE（SA） 耐萬(wàn)古霉素腸球菌（金葡菌） PRSP

3、 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs AMPC 金屬酶 耐碳青酶烯類部分G-桿菌 其他 MDR-TB,-,,,,多重耐藥G- 桿菌,-,-,信號(hào)和警示 △“抗生素時(shí)代”（1941-1975）已經(jīng)結(jié)束！ 我們將回到“抗生素前時(shí)代”！ △多重耐藥預(yù)示我們進(jìn)入了“后抗生素時(shí)代”！ （Post-antibiotic

4、era） △我們將經(jīng)歷一段“脆弱期”，面臨著開(kāi)創(chuàng)征服細(xì)菌感染的“第二個(gè)新時(shí)代”,現(xiàn)實(shí),“第二個(gè)新時(shí)代”尚未到來(lái)，可能尚需20-30年； 感染性疾病面臨新局面： 新出現(xiàn)的感染； 已經(jīng)控制的感染“死灰復(fù)燃”； 醫(yī)院感染； 細(xì)菌耐藥； 宿主的變化：老年人、免疫抑制宿主增加,NNIS（1992.1~2002.6）,抗生素耐藥(%) 耐藥菌

5、 全部ICU 非ICU住院病人 門診病人MRSA 51.3 41.4 25.7MRCNS 75.7 64.0 48.1VRE 12.8 12.0

6、4.7環(huán)丙/氟氧沙星耐藥銅綠 36.3 27.0 23.1左氧沙星耐藥銅綠 37.8 28.9 23.3亞胺培南耐藥銅綠 19.6 12.7 7.6頭孢他

7、啶耐藥銅綠 13.9 8.3 4.6哌拉西林耐藥銅綠 17.5 11.5 5.9,,,,抗生素耐藥(%)耐藥菌 全部ICU 非ICU住院病人 門診病人

8、III-CS耐腸桿菌屬 26.3 19.8 9.5碳青霉烯耐藥腸桿菌屬 0.8 1.1 0.7III-CS耐藥肺克 6.1 5.7 1.8III-CS耐藥大腸 1.2 1.1 0.4FQS耐藥大腸

9、 5.8 5.3 2.4青霉素耐藥肺鏈 20.6 19.2 18.2CTX/CRO耐藥肺鏈 8.2 8.1 5.8,,,,歷史和現(xiàn)實(shí)的啟示,抗生素耐藥嚴(yán)重，并呈發(fā)展趨勢(shì)；感染性病并未控制，并顯示新的特點(diǎn)；面對(duì)感染（細(xì)菌），人們?nèi)孕枰蕾嚳股?；克服耐藥需要“綜

10、合治理”就抗生素應(yīng)用與防止耐藥而言，目前需要的是: 優(yōu)化抗生素治療,優(yōu)化抗生素治療策略內(nèi)涵和目標(biāo),美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)預(yù)防耐藥聯(lián)合委員會(huì)《關(guān)于預(yù)防醫(yī)院抗菌藥物耐藥指導(dǎo)原則》（1997） 一、優(yōu)化抗生素應(yīng)用的戰(zhàn)略目標(biāo) 1.經(jīng)驗(yàn)性治療和預(yù)防應(yīng)用要選擇最適宜抗生素，按最佳療程使用 2.通過(guò)教育和管理手段改進(jìn)抗生素處方規(guī)范 3.建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)耐藥率變化及其影響 4.制訂和實(shí)施單

11、位或衛(wèi)生保健服務(wù)系統(tǒng)的指導(dǎo)原則， 對(duì)重要抗菌藥物的應(yīng)用提供指導(dǎo),二.檢測(cè)、報(bào)告和預(yù)防耐藥菌傳播的戰(zhàn)略目標(biāo)1、開(kāi)發(fā)耐藥快速檢測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)2、開(kāi)發(fā)能快速識(shí)別耐藥傾向的系統(tǒng)3、增加政策和操作程序的執(zhí)行力度，特別是洗手、屏障隔離和環(huán)境控制的措施。4、將耐藥檢測(cè)、預(yù)防和控制措施作為醫(yī)院戰(zhàn)略目標(biāo)的一部分，為這些計(jì)劃提供主要的資源。 5、制訂特殊耐藥菌攜帶者的鑒定、住院、轉(zhuǎn)院、出院和再入院的管理計(jì)劃。,控制耐藥的兩大目標(biāo),預(yù)防耐藥菌

12、的發(fā)生減少已經(jīng)存在的耐藥,抗生素控制（監(jiān)管）兩大環(huán)節(jié),限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療,優(yōu)化抗生素應(yīng)用，降低和預(yù)防耐藥,合理使用所有抗生素確定需要禁用、控制使用或限制使用的抗生素種類及品種抗生素輪換或循環(huán)使用（策略性換藥或抗生素干預(yù)策略）聯(lián)合用藥預(yù)防耐藥性產(chǎn)生 （Clin Infect Dis 1997;25:584),降低ICU耐藥菌的抗生素耐藥措施,策略和措施

13、 證據(jù)級(jí)別優(yōu)化抗生素治療 指南應(yīng)用的自動(dòng)化系統(tǒng) II 聯(lián)合用藥 II,III感染病專家會(huì)診 II定期輪換應(yīng)用和策略性換藥 II特定部位感染的經(jīng)驗(yàn)性換藥

14、 III限制預(yù)防用藥，除非有明確指癥 I,II避免常規(guī)應(yīng)用的抗生素清潔腸道和呼吸道 I,II (kollef MH.Ann Intern Med 2001;134:298),,,,優(yōu)化抗生素治療策略目標(biāo),提高療效減少和預(yù)防耐藥節(jié)藥醫(yī)療費(fèi),已經(jīng)提出或正在推廣的策略,Tarragona策略（“降階梯”治療策略）抗生素干

15、預(yù)策略（循環(huán)或輪換用藥）轉(zhuǎn)換治療策略： 同類藥物——降級(jí)治療策略 不同藥物——序貫治療短程治療（尚待研究）減量治療（尚待研究）,優(yōu)化抗生素治療策略De-escalation,一、 Tarragona策略亦稱 “猛擊”原則或“降階梯”治療（de-escalation）策略,NP最初經(jīng)驗(yàn)治療與病死率 研究者 診斷 治療足夠組 治療不足組 P Luna.e

16、t.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) <0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Lerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%

17、(51) <0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) <0.01,,,,歐洲的研究（西班牙，Alvarez.Lerma等）（Intensive Care Med.1996）,ICU內(nèi)530例565次NP（91.9%接受MV）根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果評(píng)價(jià)抗生素治療足夠與否。標(biāo)本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)可供評(píng)價(jià)430例

18、次，其中214例次更改抗生素治療，更改指征；未覆蓋分離菌（62.1%）、臨床療效提示治療失敗 （36.0%）、治療中出現(xiàn)細(xì)菌耐藥（6.5%）、其他11.7%。病死率：足夠組 16.2%Vs 不足組 24.7%(p=0.04),南美的研究(阿根廷,Luna)(Cuest.1997),內(nèi)外科ICU 132例VAP;全部病例行BAL，49.2%細(xì)菌陽(yáng)性。細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性和陰性患者的病死率無(wú)差別，盡管陽(yáng)性組大多數(shù)病人隨后根

19、據(jù)BAL培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4%Vs69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB（ESBL etc.）MRSA的存在有關(guān)；BAL陽(yáng)性者其病原體與先期接受抗生素治療與否無(wú)關(guān)（Ｐ>0.05）;病死率：足夠組37.5%Vs不足組91.2%(P<0.01),美國(guó)的研究（Kollef等）（Chest.1998）,130例內(nèi)科ICU內(nèi)VAP，mini-BAL陽(yáng)性46.2%;

20、細(xì)菌陽(yáng)性60例中73.3%(44/60)為抗生素治療不足(病原體對(duì)經(jīng)驗(yàn)性使用的抗生素顯示耐藥),7例未予經(jīng)驗(yàn)性治療。70例細(xì)菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗(yàn)性治療足夠（N=9）；病死率：足夠組26.7%Vs不足組60.8%。多變量回歸分析顯示最初抗生素治療不足是影響病死率的最重要決定因素。,最初經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療不足VAP/NP的病原體,金黃色葡萄球菌（MRSA10%-63%）不動(dòng)桿菌（50%-？）綠膿桿菌（55%-？）,“猛擊”,首先，在獲得培養(yǎng)

21、結(jié)果之前早期使用足夠的抗菌治療最有可能改善NP/VAP患者的預(yù)后。延遲使用足夠的抗生素治療對(duì)于細(xì)菌學(xué)證實(shí)的VAP將增加其死亡危險(xiǎn)。廣譜抗生素治療應(yīng)在臨床診斷一旦建立后立即開(kāi)始。細(xì)菌培養(yǎng)目的主要是為了確認(rèn)臨床診斷和其后改用窄譜抗生素提供依據(jù)。,Kollef MH,“猛擊”,其次，最初經(jīng)驗(yàn)治療選用的抗生素應(yīng)能覆蓋所有可能的病原體；最初治療的基本原則：猛擊（Hitting Hard）；最初治療應(yīng)針對(duì)G-和G+包括MRSA，Gram涂片發(fā)現(xiàn)

22、G+球菌與培養(yǎng)金葡萄陽(yáng)性率之間高度一致。故涂片見(jiàn)G+菌應(yīng)加用萬(wàn)古霉素。,Kollef MH,“猛擊”,參考過(guò)去的抗生素治療史以評(píng)估可能的耐藥情況。選擇針對(duì)G-桿菌（碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹諾酮類或氨基苷類）和針對(duì)MRSA的萬(wàn)古霉素聯(lián)合作為最初經(jīng)驗(yàn)治療是合理的，一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用窄譜抗生素,Kollef MH,2001年在歐洲危重病會(huì)議和ICC上“猛擊策略”改為“降階梯策略”,開(kāi)始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病

23、菌隨后（48-72小時(shí)）根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對(duì)性。,Kollef MH,實(shí)施降階梯治療策略的時(shí)機(jī)？（De-Escalation Therapy）,使用降階梯治療策略，強(qiáng)調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗(yàn)性治療。 David Paterson,降階梯治療策略的臨床意義,防止病情迅速惡化根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果及臨床反應(yīng)適時(shí)換用窄譜抗生素，可防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，并降低費(fèi)用。

24、 Dr.Kollef MH,重癥感染抗菌治療策略有爭(zhēng)議的問(wèn)題,爭(zhēng)議之一：“降階梯”或“猛擊”能否作為普遍原則或策略推廣？,最初經(jīng)驗(yàn)性治療是“一步到位”還是“逐步升級(jí)”？Manthous CA認(rèn)為—具體病人具體分析，不宜普遍提倡“猛擊”—充分利用藥敏資料—要求合理劑量和足夠療程—避免抗生素成為“拍岸碎浪

25、”（Surfing），判斷治療無(wú)效要有足夠時(shí)間，如果實(shí)驗(yàn)室證明藥物敏感，臨床其它情況改善，發(fā)熱本身（可以長(zhǎng)達(dá)1周）不應(yīng)視為治療失敗而頻繁更換抗生素—其他感染控制措施必須加強(qiáng),Dupon H(1999)報(bào)道 -322例術(shù)后肺炎，最初治療不足占29%，病死率24.1%，足夠但病死率17.4%（p>0.05）Cohen Y（1999）報(bào)道 -4個(gè)ICU102例NP的研究，最初治療足夠組病死率56%，最初治療不足后改用足夠組病

26、死率53%。,Paterson D認(rèn)為：抗菌治療4種策略1、開(kāi)始窄譜抗生素，無(wú)效再改廣譜；2、開(kāi)始廣譜，以后縮窄抗菌譜；3、抗生素輪換使用；4、電腦輔助抗生素處方,傳統(tǒng)觀點(diǎn)：保留廣譜抗生素給難治和耐藥菌感染。臨床結(jié)果：重癥感染病人恢復(fù)減慢，病死率上升，增加耐藥。強(qiáng)調(diào)：1、在重癥感染開(kāi)始應(yīng)用抗生素如亞胺培南是合理的選擇。2、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在獲得培養(yǎng)結(jié)果和對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估后及時(shí)縮窄抗菌譜是重要的。,“猛擊”和“降階梯”是有機(jī)的

27、統(tǒng)一，即： 經(jīng)驗(yàn)性治療 目標(biāo)治療目的：改善預(yù)后，減少耐藥和不良反應(yīng)或并發(fā)癥指征：重癥感染 高APACH評(píng)分 存在高危因素,,輕中癥感染治療分一線和二線治療藥物，可以避免藥物選擇的盲目和濫用。一線和二線區(qū)分重點(diǎn)是療效和不良反應(yīng)，也參考價(jià)格因素。不要理解為簡(jiǎn)單藥物與高檔藥物的區(qū)分，也不要理解為“逐步升級(jí)”的用藥思路！,重癥感染不同于輕中癥，初始經(jīng)驗(yàn)性治療必須是：“一步到位”！

28、,這一策略是臨床需要；是一種治療策略！,不要理解為藥物促銷策略！不是盲目提倡高檔、廣譜抗生素的使用！,爭(zhēng)議之二:“降階梯”治療選擇什么藥物？,*NCCLS觀點(diǎn) “產(chǎn)生SBLS腸桿菌對(duì)所有頭孢菌素耐藥”*Ramphal對(duì)56例產(chǎn)ESBLS腸桿菌感染患者應(yīng)用IV-CS與亞胺培南各12例對(duì)照研究,兩組成功率和細(xì)菌清除率相仿,凡成功者CPF的MIC均<16mg/ml.作者認(rèn)為CFP對(duì)產(chǎn)ESBLS 只要在敏感范圍內(nèi)治療一樣有效,正

29、建議NCCLS修正原來(lái)觀點(diǎn).,國(guó)內(nèi)有研究為中國(guó)ESBLs主要是CTX-M型(60-100%),對(duì)CTX耐藥,而頭孢他啶依然敏感，認(rèn)為“從理論上講單純CTX-M菌引起的感染，對(duì)CFD和CFP敏感，應(yīng)該可以用后兩種治療”。反對(duì)意見(jiàn)認(rèn)為即使中國(guó)ESBls是以CTX-M為主、體外對(duì)CFD和CFP敏感，仍不能提倡用這些藥物，因?yàn)轭^孢藥素廣泛使用是ESBLs產(chǎn)生的最主要的危險(xiǎn)因素。,中山醫(yī)院 ESBLs 檢測(cè)和分型,1998.3-10月 檢

30、出率 14.7% SHV 67.5% TEM 5.7% 其他 27.3%,中山醫(yī)院2000.6-8月ESBLs檢出細(xì)菌種類與ESBLs陽(yáng)性率的關(guān)系,細(xì)菌 檢測(cè)細(xì)菌 ESBLs ESBLs X2值 P值 總數(shù)(株) 菌株(株) 陽(yáng)性率大腸桿菌

31、 148 53 35.8% 0.10 0.749克雷伯桿菌 51 17 33.3% 合 計(jì) 199 70 35.2%,,,,標(biāo)本來(lái)源與ESBLs陽(yáng)性率的關(guān)系,分析因素 檢測(cè)細(xì)菌 ESBLs ESBLs X2值 P值 總數(shù)(株)

32、菌株(株) 陽(yáng)性率 門診/急診 57 7 12.3%病房 110 36 32.7% 8.21 0.004ICU 20 16 80.0% 32.41 0.000干部病房 12 11 91.7% 28.41

33、 0.000,,,,上海10家醫(yī)院部分腸桿菌科細(xì)菌中ESBLs的檢測(cè)率,細(xì)菌 測(cè) 試 ESBLs ESBLs檢測(cè)率 范圍(%) 菌株數(shù) 陽(yáng)性株 (%)大腸肝菌 3051 546 17.9 15.5-21.3克雷件菌屬 2118 701 33.1 24.3

34、-54.9腸肝菌屬 1143 203 17.8 8.2-38.6枸櫞酸桿菌屬 208 27 13.0 13.4-39.0變形桿菌屬 357 546 17.9 15.5-21.3沙雷菌屬 133 6 4.5摩根菌屬 110

35、 2 1.8,,,,產(chǎn)ESBL菌感染的治療,感染類型 1線治療 2線治療泌尿道感染 FQS B-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑醫(yī)院肺炎 碳青霉烯類 FQS(CIP)敗血癥 碳青霉烯類 FQS(CIP) (Patersou推薦),,,,評(píng)述意見(jiàn),

36、1、上述推薦意見(jiàn)必須謹(jǐn)慎看待，有報(bào)道產(chǎn)ESBL菌感染不同抗生素治療病死率有顯著差異 碳青霉烯類 4% FQS 36% CS 40% 酶抑制劑復(fù)合制劑 50% 發(fā)病后最初 5天無(wú)效抗菌治療 70%,2.在中國(guó)CIP對(duì)大腸桿菌高度耐藥（?60%），即使在泌尿

37、系統(tǒng)感染也不應(yīng)該常規(guī)使用CIP。3.頭霉素對(duì)產(chǎn)ESBLS菌有一定抗藥活性，但必須與其他抗生素聯(lián)合。4.酶抑制劑對(duì)ESBLs可以有效，不同品種和不同地區(qū)有差異。,爭(zhēng)議之三、聯(lián)合治療還是單藥治療,·聯(lián)合治療移征 重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治療 高?；蚨嗄退幉≡腥荆ㄈ缇G膿、不動(dòng)） 并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。–OPD） 復(fù)合菌感染 目前問(wèn)題聯(lián)合治療過(guò)多、過(guò)濫！·單藥治療 明確病原體有體外藥敏支持者；

38、 除外分枝桿菌，綠膿桿菌（?）不動(dòng)桿菌（?),爭(zhēng)論之四：沒(méi)有獲得肯定病原學(xué)診斷時(shí)如何“降階梯”？,（1）呼吸道分泌物培養(yǎng)結(jié)果臨床意義的評(píng)價(jià)： 難！??！ 一般而言，VAP致病菌主要是綠膿、不動(dòng)、腸桿菌科。其他病原體陽(yáng)性培養(yǎng)不一定代表真正致病菌，有人認(rèn)為即使分離到金葡菌，如肺實(shí)質(zhì)沒(méi)有化膿性或壞死性肺炎，通常也沒(méi)有臨床意義！,（2）預(yù)先設(shè)計(jì)幾套方案?jìng)溆茫?）更改方案保持方案的完整性（4）判斷一組方案的效果起碼是3

39、天，如果臨床情況允許，可延長(zhǎng)至5—7天。發(fā)熱不是治療無(wú)效的唯一指標(biāo),調(diào)整治療,原用藥物 調(diào)整藥物 首選 可選青霉素類 碳青霉烯類 頭孢吡肟頭孢菌素類 碳青霉烯類 哌拉西林/他唑巴坦

40、 頭孢吡肟（?） 頭孢哌酮/舒巴坦（?）慶大/妥布 環(huán)丙 阿米卡星亞胺配南 環(huán)丙/氨基糖苷類* 美羅培南 頭孢吡肟喹諾酮 氨基糖苷類**參照藥敏 （參考Wunderink RG意見(jiàn)）,,,,,,優(yōu)化抗生素