抗生素的經(jīng)驗治療及其反思

1、抗生素的經(jīng)驗治療及其反思,武漢市兒童醫(yī)院 董宗祈,名 詞 概 念,抗菌藥物（antibacterial agents）抗微生物藥物（antimicrobial agents）抗生素（antibiotics）半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）抗菌藥（antibacterial drug）,,,細菌－抗生素,,化學合成－抗菌藥,致病菌－耐藥,細菌為了自身的生存,,,,,人類利

2、用抗生素和抗菌藥物消滅致病菌,耐藥,人們?yōu)榱藢Ω都毦?耐藥,抗菌藥物經(jīng)驗治療的自我要求： 針對可能的致病病原菌 選用合適的抗菌藥物 采用正確的劑量、恰當?shù)寞煶?達到消滅病原菌和控制感染的目的 同時給予支持治療以增強機體的免疫功能 防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,1、 經(jīng)驗治療 是十分重要的,經(jīng)驗治療

3、是可貴的，甚至是不可代替的，我們治療中的80％是經(jīng)驗性的 在病原學不斷變遷的今天我們不忽視病原學診斷 全自動血培養(yǎng)儀細菌陽性報警時間在48h內(nèi) 在2250份標本中出現(xiàn)陽性報警111株，G+桿菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它細菌P95均在48h內(nèi) 一旦細菌病原明確即應(yīng)進行病原治療，這是合理使用抗菌藥物的最好依據(jù)

4、 血培養(yǎng)陽性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%繼用原抗生素。證明Bact/Alert-30全自動血培養(yǎng)儀結(jié)果快速、可靠，如果60~72h未出現(xiàn)陽性報警，應(yīng)排除敗血癥。,1.1 憑經(jīng)驗選用抗生素,⑴、根據(jù)臨床診斷考慮經(jīng)驗治療 G＋菌多見于社區(qū)、年長兒、營養(yǎng)好、急性、呼吸道、輕、中癥感染 G－菌多見于院內(nèi)、新生兒、營養(yǎng)不良、慢性、泌尿系統(tǒng)

5、感染、重度感染 感染＋1個或以上的特征 當?shù)啬退幘甑牧餍星闆r及變遷情況,2003年流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的產(chǎn)酶率,各國和地區(qū)耐青霉素肺炎鏈球菌報道,各國和地區(qū)耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌,⑵、根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性（MIC、MBC）、體內(nèi)外藥代動力學特點及臨床使用中的藥效學特點、不良反應(yīng)、藥源及價格等，選用合適的抗生素類別及品種，避免錯選藥物，如 錯誤地將“泰能”用于治療綠膿桿菌感染

6、 錯誤地將耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等單獨使用，不妥的理由是抗青霉素酶類只對產(chǎn)酶菌有效，對其它菌幾乎無效，故必須合用,⑶、根據(jù)自己和他人的細菌學診斷及藥敏結(jié)果，選用抗生素： 我院前半年共檢出細菌1385株，其中革蘭氏陰性桿菌839株（60.6％），革蘭氏陽性球菌546株（39.4％）。檢出的主要致病菌依次為：大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈

7、球菌等。上述細菌對35種抗生素存在著不同的耐藥率。成為我們病原治療的根據(jù),2001-2003年的菌株檢出率,2003年150例CAP病原分布,2003年66例咽炎的病原分布,2003年20例扁桃體炎的病原分布,2003年10例中耳炎的病原分布,⑷、不要忘了新發(fā)現(xiàn)的細菌感染的可能性,年代 細菌名稱 引起的疾病1977 Legionella

8、 Legionnaires’病嗜肺1977 Campylobacter jejun 全球腸道病病原1981 產(chǎn)毒性金葡菌 細菌中毒休克綜合征1982 E.coli O157:H7 出血性腸炎、尿毒癥1982 Borrelia burgdorferi Lyme病1983 Helic

9、obacter pylori 胃、十二指腸潰瘍1992 霍亂弧菌O139 霍亂新菌株1992 Bartonella henselae 貓抓病 8,⑸、 不用或慎用容易引起糾紛的藥物 氨基糖苷類抗生素和氯霉素，因能造成小兒耳聾，6歲以下禁用 四環(huán)素因能造成牙齒黃染，兒科不用 氟喹酮

10、類藥物，文獻報告能造成動物骨質(zhì)破壞，兒科慎用，國內(nèi)已有報道（王晶珠，04.06.28.） 磺胺類藥物小嬰兒慎用或不用 萬一要用一定要家長簽字,⑹、自我約束某些抗生素的應(yīng)用 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素易引起耐藥，故主要用于支原體、衣原體、幽門螺桿菌、軍團菌、L型細菌的感染 不要單用阿奇霉素治療支原體、衣原體感染 林可霉素或克林霉素主要用于厭氧菌和骨髓感染

11、 萬古霉素和替可拉寧，只用于MRSA、MRSE 利福霉素類的利福平和利福定，只用于結(jié)核菌感染和MRSA,⑺、提倡將口服抗生素用于一線輕癥、中癥病例以及序貫治療，盡量避免治療創(chuàng)傷，與國際接軌（歐洲市場占有率很高） 目前上市的有：青霉素V、氨芐、羥氨芐、阿莫/棒酸、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐（力欣奇）、頭孢拉定、頭孢克羅（?？虅冢?、頭孢博肟、頭孢呋新酯（西力欣）、頭孢克肟（四福素）、鹽酸頭孢他美酯膠囊（力欣美）、氯

12、碳頭孢、頭孢地尼、頭孢妥侖酯、磷霉素鈣等10數(shù)種 新開發(fā)的口服抗生素： 增強了抗革蘭陰性菌和陽性菌的抗菌活性，尤其對金葡菌敏感株 增強了對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 組織滲透性好、半衰期有所延長、達峰時間縮短,⑻盡量作到規(guī)范治療（避

13、免復(fù)發(fā)）,如：支原體、衣原體感染 口服克拉霉素（力邁先）或紅霉素10～15天，然后口服阿奇霉素，服3天停4天×3次 幽門螺桿菌感染 力邁先＋力欣奇＋甲硝唑，療程1個月（未用奧美拉唑、法莫替丁、膠體次枸掾酸鉍等制酸劑？） 結(jié)核病（利福平、雷米風、鏈霉素、乙胺丁醇等） 3～4 種藥×2月，2種藥×4月或更長 金葡菌感染（MRSA、MSSA） 療程不短于4周

14、,1.2 憑經(jīng)驗使用抗生素,選擇最佳給藥方案（配伍禁忌） 采用正確的劑量 選擇合適的給藥途徑 確定恰當?shù)寞煶?注意 “給藥間隔時間”，如一日靜滴一次β－內(nèi)酰胺類抗生素，還應(yīng)作序貫治療 只有這樣才能達到最大殺菌（抑菌）效應(yīng)，并盡量減少毒副反應(yīng),1.3 憑經(jīng)驗聯(lián)用抗生素,經(jīng)驗告訴我們下列情況可以聯(lián)合用藥:⑴

15、病因不明的嚴重感染⑵單一抗生素不能控制的混合感染⑶針對耐藥菌株或為避免產(chǎn)生耐藥菌株者⑷聯(lián)合用藥使毒性較大的藥物得以減量者,聯(lián)用抗生素的機理,⑴二者作用機理相同，作用環(huán)節(jié)或作用點不同 磺胺抑制二氫葉酸合成酶 使細菌葉酸代謝雙重受阻 TMP抑制二氫葉酸還原酶 青霉素作用于PBP-2 使細菌

16、成為球狀體 美西林作用于PBP-3 使細菌形成絲狀體,,,,,,⑵二者作用機理不同，有協(xié)同作用 β內(nèi)酰胺類作用于細菌胞壁，使其形成阻 大環(huán)內(nèi)酯類 或 進入菌體靶位對30s、50s核糖體發(fā)揮作用 氨基糖苷類 文獻例證： 羧芐青霉素（氧哌嗪青霉素）＋丁胺卡那霉素 ①糞鏈球菌②鼠傷寒沙門氏菌③綠膿桿

17、菌④克雷伯桿菌感染效果較好,,,,文獻報道的方案 三代頭孢＋氨基糖苷類 肺炎桿菌有效 羥氨芐＋氨基糖苷類 流感桿菌有效 羅力得＋復(fù)方新諾明 流感桿菌有效 β－內(nèi)酰胺＋酶抑制劑 超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs) β內(nèi)酰胺＋大環(huán)內(nèi)酯類 支原體、衣原體 軍團菌、L型細菌與其它細菌的混合感染,,

18、,,,,2、重視抗生素后效應(yīng),“抗生素后效應(yīng)”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指①細菌與抗生素在短暫接觸后，②當藥物被清除以后，③細菌生長仍然受到一定時間抑制的現(xiàn)象 它是評價新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計臨床給藥方案的參考依據(jù) 這一現(xiàn)象早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但到70年代才由McDonald、Vogelman與Craig等提出了抗生素后效應(yīng)這一理

19、論并對此現(xiàn)象下了定義。近10年來人們對 PAE進行了深入地研究和探討,PAE的理論意義：確定抗生素的給藥間隔時間應(yīng)根椐藥物的>MIC值的時間＋PAE的持續(xù)時間＝延長的給藥間隔時間。在不影響療效的情況下，可以減少藥物劑量和藥物不良反應(yīng) （注：根據(jù)實驗組細菌菌落形成單位(cfu)增加一個對數(shù)數(shù)量級(lg)所需時間(T)與對照組cfu增加1 lg所需時間(C)的差值來表示，則PAE(h)=T-C。而在體內(nèi)研

20、究時，還需減去血藥濃度超過最低MIC的時間(M)，即PAE(h)=T-C-M。）,青霉素類的PAE為1.4h頭孢唑林的PAE為1.2h～4.5h頭孢哌酮的PAE為4.6h頭孢曲松的PAE為5h頭孢孟多的PAE為3.9h卡那霉素的PAE為2.7h慶大霉素的PAE為3.5～4.6h妥布霉素的PAE為2.7～6.5h,氟喹酮類抗菌藥物的PAE為1～2h，如果血藥濃度為6mg／ml 時，各藥的PAE可持續(xù)2～5h，各藥對大腸桿菌的

21、PAE比對金葡菌長 ①多種抗生素對相同的細菌具有不同的PAE ②同一種抗生素對不同的細菌具有不同的PAE ③PAE的長短與藥物濃度呈依賴關(guān)系,附表 β-內(nèi)烯胺類抗生素的體內(nèi)PAE(h) 受

22、 試 細 菌 藥物 金黃色葡萄球菌 大腸埃希氏菌 肺炎克伯桿菌 青霉素G 1.4 － － 奈夫西林 3.0

23、 － － 頭孢孟多 3.9 0.6 － 頭孢唑林 1.2-4.5 0.3-0.7 0.3-0.4

24、 頭孢哌酮 4.6 － 0.5,,,,,3、區(qū)分“時間依賴性”與“濃度依賴性”抗生素,“時間依賴型”抗生素： 范圍：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、甲氧芐啶/磺胺甲惡唑 定義：當4×MIC時，MIC和PAE已達最大值，即殺菌效應(yīng)便達到了飽和的程度，再繼續(xù)增加血藥濃度， 其殺菌效應(yīng)不

25、會再增加 特點：無首次接觸效應(yīng)，當濃度低于MIC時，不能抑制細菌生長，濃度達到MIC時，可有效地殺滅細菌,“時間依賴型”抗生素要求考慮其“持效時間” 持效時間＝超過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間 它已成為臨床療效的重要因素 關(guān)鍵是延長和維持藥物的有效血藥濃度的時間而不是藥物濃度,血清藥物濃度高于MIC的時間％(％T>MIC值),％T>MIC值＝超

26、過MIC的半衰期時間＋藥物的PAE時間＋ 40％～50％的有效血藥濃度時間 ％T>MIC值時間段，是衡量時間依賴性抗生素殺菌活性的主要藥效動力學參數(shù)，也是最好的療效預(yù)測參數(shù)。對于免疫功能正常的患者， β －內(nèi)酰胺類抗生素的％T>MIC至少在40％～50％時，才可能提供最優(yōu)化的療效和產(chǎn)生最低細菌耐藥性 為了延長β－內(nèi)酰胺類抗生素的血藥濃度，使40％以上的給藥間歇時間能達到MIC

27、以上，其方法有以下5種：,⑴采用延長其排出的藥物 泰能=亞胺培南+西司他?。╟ilastatin） 艾羅迪=氨芐青霉素+丙磺舒（probenecid） ⑵低劑量多次給藥 ⑶持續(xù)靜脈給藥 ⑷選用長半衰期而作用相等的β－內(nèi)酰胺 類抗生素 ⑸先靜滴后口服

28、同類抗生素，作序貫治療,附表 部分β-內(nèi)烯胺類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的（％T>MIC值） 肺炎鏈球菌 嗜血流感桿菌 卡他莫拉氏菌 MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l)

29、 % T>MIC間隔 % T>MIC間隔 % T>MIC間隔阿莫西林/克拉維酸 2 4.1 2 4.1 0.25 9.4阿莫西林 2 4.1

30、 8 － 8 －頭孢克羅 64 － 16 － 2 3.1頭孢呋新 8 － 4 3

31、 2 2.9頭孢克肟 32 － 0.12 >9.8 0.5 3.2紅霉素 32 － 8 － 0.25

32、 10.0克拉霉素 32 － 8 － 0.12 4.3,,,,“濃度依賴型”抗生素： 范圍：氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素 定義：當血藥濃度超過MIC甚至達到8～10×MIC時，可以達到最大的殺菌效應(yīng) 特點：⑴有首次接觸效應(yīng)(first

33、exposure effect) ⑵有較長的抗生素后效應(yīng)，因此這類藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，給藥的時間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因為藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，以保證其安全性,氨基糖苷類抗生素為濃度依賴性抗生素，一日給藥一次，不僅療效與一日2 ～3次靜點療效相同，而且耳腎毒性也有所減輕，這是因為腎臟的皮質(zhì)和內(nèi)耳的淋巴液中的藥物積聚量較小有關(guān)。6歲以上

34、可選用氨基糖苷類抗生素,抗生素的促免疫作用,有的抗生素其作用超過了殺滅細菌的范疇，如 大環(huán)內(nèi)酯類，可刺激吞噬細胞呼吸爆發(fā)，由于具有高度活性的一氧化氮、超氧陰離子等分子生成增多，因此可加速殺滅細菌，還可以非特異地抗炎（哮喘） 頭孢地秦具有增強機體抵抗力的作用 頭孢克洛可刺激感染者的中性粒細胞髓過氧化物酶，使抗菌作用增強,4、注意抗生素在靶器官（肺）內(nèi)的濃度,有效的

35、抗生素治療取決于感染靶部位的抗生素濃度是否達到或超過病原體的MIC 局部要有 “持效時間” 和“％T>MIC值”,呼吸系統(tǒng)藥物濃度對細菌的作用和清除,抗生素,,,影響抗生素肺部藥動學的因素,抗生素由循環(huán)進入氣管內(nèi)的感染部位必須通過①血液-支氣管屏障 如果進入肺實質(zhì)則必須通過②肺泡-毛細血管膜到達肺泡液及肺間質(zhì)組織 肺泡-毛細血管膜是雙層帶孔的毛細血管，其孔的大

36、小能讓分子量達1000的物質(zhì)通過,藥物通過帶孔膜的轉(zhuǎn)運機制,⑴被動彌散：沿著濃度梯度的被動彌散是藥物從血管區(qū)進入組織液的最重要方式 彌散的速度決定于膜的面積，肺泡-毛細血管膜具有巨大的表面面積，因此間質(zhì)組織和肺泡液的抗生素濃度與血清十分接近 只有幾種抗生素被證明象血腦屏障一樣靠消耗能量主動運轉(zhuǎn)通過肺泡血管膜的,⑵大容積流動：藥物沿著壓力梯度經(jīng)過濾過作用通過毛細血管孔，有利于較大的脂溶性

37、分子轉(zhuǎn)運，抗生素屬小分子，此機制只起次要作用 ⑶通透作用：是藥物通過毛細血管膜細胞的被動性轉(zhuǎn)運，也是藥物通過無孔膜轉(zhuǎn)運的一種重要方式,影響抗生素進入靶器官的因素,宿主因素：最重要的是屏障的完整性，但可被炎癥和機械性損傷而損害。β-內(nèi)酰胺類抗生素和大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的穿透性與炎癥有密切關(guān)系。四環(huán)素未得到證實，氨基糖苷類有爭議,藥物因素： ①分子量大的比分子量小的更易穿透，分子量小易被粘蛋白孔粘

38、附； ②結(jié)構(gòu)為多苯環(huán)的穿透性大； ③脂溶性穿透性大； ④與蛋白結(jié)合的穿透性小。還有藥物的 ⑤劑量、給藥途徑、方式（持續(xù)或間歇）都會影響濃度-時間曲線,青霉素類的穿透性約為血藥濃度的3.5~6~13~22% 頭孢菌素類的痰濃度是血藥峰濃度的5~10%，能抑制大多數(shù)肺炎鏈球菌和嗜血流感桿菌 氨基

39、糖苷類的穿透性為10~30%，低于大多數(shù)大腸桿菌和銅綠假單孢菌的MIC 紅霉素約為5% 依洛沙星為100% 磺胺增效劑為100% 四環(huán)素為20~35%,5、細菌耐藥問題是人類與自然斗爭永恒的課題,細菌耐藥的歷史 60年代前出現(xiàn)了鏈球菌和以后的葡萄球菌耐藥 70年代革蘭陰性菌，尤其是綠濃桿菌

40、，成為院內(nèi)最難對付的細菌 80年代革蘭陽性菌耐藥問題再次出現(xiàn)，頭孢菌素的應(yīng)用似乎誘發(fā)了耐甲氧西林金葡萄和腸球菌的增加,90年代后面臨的三大問題 ①革蘭陰性菌中的β－內(nèi)酰胺酶，特別是ESBLs問題 ②先是腸球菌后是葡萄球菌發(fā)生了耐萬古霉素的問題 ③其他細菌的耐藥問題,抗生素耐藥菌增多的原因,人類大量使用抗生素對動植物濫用抗生素,細菌對抗生素耐藥的類

41、別,⑴固有耐藥 （intrinsic resistance） 由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性 如：腸道陰性桿菌對青霉素 鏈球菌屬對慶大霉素 嗜麥芽假單胞菌對碳青霉烯類　　　 克雷白肺炎桿菌對氨芐青霉素 ⑵獲得耐藥（acquired resistance） 通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變

42、異獲得耐藥性,⑴細菌產(chǎn)生滅活抗生素的水解酶，改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活 ⑵細菌能阻止抗生素進入細菌或?qū)⑵淇焖俦贸?，降低抗生素在菌體內(nèi)的積聚改變外膜通透性，減少抗生素進入增加外流，使進入菌體內(nèi)抗生素迅速外流 ⑶藥物作用的細菌靶位發(fā)生改變，使細菌對該抗生素不再敏感，但仍 能發(fā)揮其正常生理功能 ⑷細菌產(chǎn)生了新的靶蛋白 （分述如下）,細菌對抗生素耐藥的生化機理,⑴細菌產(chǎn)生滅活抗生素的酶,臨床藥敏試驗（

43、 β－內(nèi)酰胺酶）青霉素耐藥－青霉素酶頭孢類耐藥－ ESBLs酶抑制劑耐藥－AmpC型酶碳青霉烯耐藥－金屬酶金葡耐藥－耐甲氧西林酶MRSA對萬古耐藥－PBPs亞類,非β-內(nèi)酰胺酶：氯霉素：乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶氨基糖苷類：純化酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、 腺苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶氟喹酮類：DNA旋轉(zhuǎn)酶A亞基、B亞基大環(huán)內(nèi)酯類：乙酰轉(zhuǎn)移酶,關(guān)于β－內(nèi)酰胺酶：迄今為止報道的已超過300種 1990

44、年Ambler根據(jù)酶分子結(jié)構(gòu)的不同把酶分為A、B、C、D四型 A、B、D類酶活性基團是絲胺酸 C類酶的活性基團是鋅 其中A、D類酶可被β －內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制 1995年Bush將β－內(nèi)酰胺酶分為四型：其中重要者為第Ⅰ和Ⅱ型,第Ⅰ型酶屬于AmpC型酶，有兩種介導(dǎo)物： 由染色體介導(dǎo)的AmpC型酶－由陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和

45、沙雷氏菌等產(chǎn)生 由質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC型酶－由肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。近年發(fā)現(xiàn)腸桿菌屬也能產(chǎn)生第II型酶即超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBL)，包括TEM-1、TEM-2、SHV-1、OXA-1等,AmpC型酶的產(chǎn)生有兩種方式： 一種是在誘導(dǎo)劑存在時暫時高水平產(chǎn)生，當誘導(dǎo)劑不存在時，酶的產(chǎn)量隨之下降 另一種是染色體上存在控制酶高水平表達的基因發(fā)生突變，酶便可持續(xù)穩(wěn)定高水平產(chǎn)生,AmpC型酶能使廣譜頭孢菌

46、素、廣譜青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性 AmpC型酶不能被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦） 由這種耐藥菌引起的感染，病死率很高 AmpC型酶可被第四代頭孢菌素和碳青霉烯類抑制,第Ⅱ型酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs包括TEM-1、2和SHV-1的變異體等8個亞型等 TEM＝從一個病人的大腸桿菌中分離到的耐藥酶63種

47、 SHV＝硫化氫抑制劑酶41種 OXA＝苯唑青霉素水解酶12種 CTX-M=17種 133種 PSE＝假單胞菌相關(guān)酶 主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷氏菌屬和沙門屬產(chǎn)生,ESBLs作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三代頭孢菌素和單環(huán)類

48、（安曲南），使其水解，失去抗菌活性 第四代頭孢菌素和碳青霉烯類不受該酶作用 ESBLs能被β－內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制 ESBLs可將耐藥質(zhì)粒可以轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、整合、易位、轉(zhuǎn)座等方式傳播給其它細菌，從而導(dǎo)致多種細菌都產(chǎn)生耐藥性,克拉維酸和舒巴坦對β－內(nèi)烯胺酶的抑制作用遺傳學基礎(chǔ) 新 老 分 類 病

49、原 菌 克拉維酸/ 舒巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch - Jacoby 1973 1990 1995

50、 染 色 體 Ⅰ AmpC I 腸桿菌屬 綠 － － 染 色 體 Ⅱ B III 變形桿菌 ＋ ＋ 質(zhì)

51、 粒 Ⅲ A （TEM 〕II 大腸桿菌 ＋ ＋ 質(zhì) 粒 Ⅲ A （SHV〕 II 克雷伯桿菌 ＋ ＋ 染 色 體 Ⅳ A II 克雷伯桿菌

52、 ＋ ＋ 質(zhì) 粒 Ⅴ D（OXA〕 II 大腸桿菌 － ＋ 質(zhì) 粒 Ⅴ D （PSE 〕 II 綠膿桿菌 － ＋ 染 色 體 －

53、 IV 類桿菌 － ＋ 質(zhì) 粒 － IV 鏈球菌 － ＋,,,,⑵細菌阻止抗生素進入或?qū)⑵浔贸?β－內(nèi)酰胺類抗生素通過膜孔蛋白進入G-細菌，抗亞胺培南的綠膿桿菌，因缺乏特異性D2膜孔蛋白使

54、亞胺培南不能穿透細菌而具有耐藥性。氟喹酮類和氨基苷類耐藥機理與之類似 通過耗能的轉(zhuǎn)移泵以增加抗生素外流量被認為是大環(huán)類脂類和四環(huán)素的機制,紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌的編碼基因常規(guī)檢測方法 -mefE：介導(dǎo)膜外泵機制，對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥， 對林可霉素敏感＝外泵問題（29.1%）-ermB：介導(dǎo)23srRNA核糖體突變，對大環(huán)內(nèi)酯 和林可均耐藥＝核糖體突變（70.9%）,肺炎鏈球菌耐紅霉素機

55、制,⑶藥物作用的靶位發(fā)生改變,抗生素干擾細菌胞壁肽聚糖的合成而導(dǎo)致細菌死亡，腸球菌因為胞壁合成酶與β－內(nèi)酰胺類抗生素的親和性低下所以具有先天耐藥性。細菌DNA的改變，改變了胞壁合成酶，而致耐藥,,,⑷細菌產(chǎn)生了新的靶蛋白,PBPs存在于細菌細胞的質(zhì)膜中 PBPs按分子量的不同可分為5種(PBP1~5)，通過變異每種又有若干亞型，目前已知的有 PBP1A、1B PBP2A、2B、2

56、X PBP3A、3B,藥物與PBPs親和性下降，產(chǎn)生高度耐藥菌株，如 PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已經(jīng)證明1～3個位點基因變異，造成PBPs結(jié)構(gòu)變化，使β－內(nèi)酰胺類抗生素不易與其結(jié)合 肺炎鏈球菌對頭孢菌素、青霉素及碳青霉烯類耐藥性的產(chǎn)生分別是因為PBP2X及PBP2B的變異所引起 MRSA產(chǎn)生的PBP2A幾乎使所有的β－內(nèi)酰胺類抗生素都耐藥

57、 臨床醫(yī)師在臨床工作中無法了解這種變異，只有通過藥敏實驗了解敏感菌、中度敏感菌和耐藥菌 ，MIC90的值可間接反映抗生素與PBPs的親和性,6、對抗生素耐藥菌的對策,1，應(yīng)用酶抑制劑復(fù)合抗生素或頭霉素類： β－內(nèi)酰胺酶抑制劑〔抑制ESBLs〕： 克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制I型A

58、mpC型酶 酶抑制劑都具有β－內(nèi)酰胺環(huán)，可以與β－內(nèi)酰胺酶競爭性結(jié)合，但不具有抗菌活性 現(xiàn)已上市的有：克拉維酸/阿莫西林、克拉維酸/替卡西林、舒巴坦/氨芐西林、舒巴坦/頭孢哌酮、舒巴坦/哌拉西林、他唑巴坦/哌拉西林,Syn2190是單環(huán)類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，對I型酶作用強，是他巴唑的220-850倍Syn2190/頭孢他定聯(lián)用，對耐頭孢他定的銅綠假單胞菌的體外活性比單用頭孢他定強2-1

59、6倍 Ro 48-1220為烯基青霉烷砜，對I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用強于他巴唑15倍，并有較好的ESBLs抑制作用,頭霉素類抗生素 頭孢西丁 頭孢美唑 頭孢替坦 特點： 頭孢烯母核第7位碳上有甲氧基 對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似,2，選用碳青霉烯類抗生素：

60、 對ESBL產(chǎn)生菌和AmpC酶產(chǎn)生菌有良好的抗菌作用 碳青霉烯類的第一代有亞胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需與去氫肽酶抑制劑合用；第二代有美羅培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以單獨使用 丁胺卡那與亞胺培南合用具有拮抗作用 其特點有：,⑴抗菌譜廣：對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有抗菌活性，對靜止狀態(tài)的細菌也有殺滅作用

61、 ⑵抗菌力強：對大腸桿菌等革蘭陰性菌的作用點主要是PBP2，能使細菌很快變成球形而破壞死亡，因而內(nèi)毒素釋放少，對革蘭陽性菌的作用點主要是PBP1和PBP2，對綠膿桿菌外膜的通透性強 ⑶MIC與MBC接近 ⑷對革蘭陰性菌有抗生素后效應(yīng)(PAE) ⑸酶穩(wěn)定性強：對β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，并有抑制作用,3，應(yīng)用第四代頭孢菌素： 第四代頭

62、孢菌素：頭孢吡肟“馬斯平”、頭孢匹羅，它可以很快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細菌的胞內(nèi)藥物濃度高。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)C-7位上側(cè)鏈的不同，可以將其分為兩個亞類,即5－氨基－2－噻唑亞類(頭孢吡肟) 和5－噻唑－2－氨基亞類(頭孢匹羅) 它們有以下特點： ⑴穿透力強：以頭孢吡肟為例，它具有兩性離子，頭孢環(huán)第4位上帶負電荷，第3位上的4價氮上具有一個帶正電荷的亞

63、基。它比僅帶負電荷的其他頭孢菌素，如頭孢噻肟和頭孢他啶，能更快地穿透革蘭陰性桿菌外膜的微孔通道，使細菌的胞內(nèi)很快地形成更高的藥物濃度 ⑵抗菌活性強：對細菌的PBP3親和力大，對PBP2有更高的親和力，因革蘭陰性桿菌細胞壁中PBP2較其它PBPs少，PBP2靶位上只要有較少的抗生素分子就能達到飽和，所以抗菌活性強,⑶不易誘導(dǎo)耐藥：細菌對第三代頭孢菌素只需經(jīng)過一次突變，便可產(chǎn)生的耐藥性，而對第四代頭孢菌素需要經(jīng)過多

64、次突變產(chǎn)生耐藥。因其不易誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，故在治療上可維持其敏感性。同時加強了對革蘭陽性菌的抗菌作用，故它具有抗革蘭陽性和革蘭陰性菌的活性，包括對第三代頭孢耐藥的菌株 ⑷對AmpC酶有效，對ESBLs療效不確定：它們對Ⅰ型AmpC酶的親和力低，能夠避免在細菌的胞質(zhì)內(nèi)被水解,可以靜注和肌注，肌注比頭孢三嗪具有更好的耐受性。如果需要聯(lián)合用藥，頭孢吡肟與氨基糖苷類抗生素具有協(xié)同作用。對照研究顯示，頭孢吡肟與丁胺卡那合用在

65、抗綠膿桿菌時有協(xié)同作用,4，循環(huán)使用抗生素以保持其高抗菌活性： 循環(huán)使用抗生素的概念又重新活躍起來，其依據(jù)是恢復(fù)調(diào)節(jié)基因發(fā)生突變理論，有人推薦，在經(jīng)驗性治療嚴重的全身感染時， β－內(nèi)酰胺類抗生素應(yīng)循環(huán)使用，即先用酶抑制劑復(fù)合藥，然后停下來換用三或四代頭孢菌素，停下來再換用碳青霉烯類抗生素，再回到使用第三或四代頭孢菌素，如此依次循環(huán) 美國芝加哥一所教學醫(yī)院，由于醫(yī)院制定了一套控制抗生

66、素使用的對策，10年來，第三代代頭孢菌素一直保持了較高的抗菌活性，延遲了耐藥性的發(fā)展。本院也制訂了一套循環(huán)使用抗生素的方法，起到了一定作用,,,,,,,,0,1.5,2.0,3.0h,第一折點,第二折點,MICmg/L,0,1.0,1.5,,,5，在容許范圍內(nèi)加大劑量，抬高MIC的折點,在容許范圍內(nèi)加大β－內(nèi)酰胺類抗生素的劑量，這樣可以盡可能地消耗掉β－內(nèi)酰胺酶，以保證抗生素的作用,許多口服抗生素對肺炎鏈球菌折點改變了,NC

67、CLS 2000年的版本公布：由于臨床實踐證明許多口服抗生素對中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，將它們對肺炎球菌的折點值升高了即敏感率升高一個檔次,6，聯(lián)合用藥 單一抗生素自然耐藥變異率為10-8 聯(lián)用時的細菌耐藥變異率為 10-8×10-8＝10-16 在10-16 的情況下細菌幾乎不出現(xiàn)耐藥,臨床常用的抗耐藥菌的對策（小結(jié)）,青霉素酶—磷氯青霉素類超廣譜β內(nèi)酰胺酶—酶抑制劑克拉

68、維酸，舒巴坦，三唑巴坦復(fù)合型 抗生素或頭霉素類抗生素AmpC型酶—碳青霉烯類 、四代頭孢菌素、新型酶抑制劑 Syn2190，Ro48-1220復(fù)合型抗生素碳青霉烯金屬酶—不用β－內(nèi)酰胺酶類抗生素，改用其他抗生素耐甲氧西林酶—萬古霉素、利福平、替可拉寧（壁霉素）耐萬古霉素酶—磷霉素、利福平、替可拉寧（壁霉素）乙