化療止吐藥介紹

1、,,止吐藥的臨床應用,止吐藥,止吐藥主要用于各種原因所致的劇烈嘔吐，是非特異性的治療措施。注：使用止吐藥前應明確病因。,嘔吐分類,按病因分類化療引起的惡心嘔吐（CINV）放療引起的惡心嘔吐（RINV）手術后的惡心嘔吐（PONV）按藥物致吐性潛能分類重度 中度 輕度 微度按時間分類急性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐 前驅性嘔吐,化療導致的惡心嘔吐的病理生理學,中樞機制化療藥物直接刺激化學感受器觸發(fā)區(qū) (CTZ：位于血腦屏障之

2、外) 激活的CTZ引發(fā)多種神經(jīng)遞質釋放，進而刺激嘔吐中樞,外周機制化療藥物刺激和損傷胃腸道粘膜導致多種神經(jīng)遞質的釋放受體激活后經(jīng)迷走神經(jīng)向嘔吐中樞傳遞信號,預期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,,具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天,CINV類型,化療,,24小時,,,突破性嘔吐,,,難治性嘔吐,,解

3、救性止吐,預防性止吐,治療失敗,治療失敗,,阿霉素類,前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，經(jīng)歷過多個療程的化療，尤其有過嚴重嘔吐者。多由條件反射引起。年輕人發(fā)生率高于老年人條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色?？赡苡虚L期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%,急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)出現(xiàn)，一般24小時內(nèi)緩解，一般用藥后5-6小時最高峰,遲發(fā)性嘔吐：化療后24小時以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天高峰期

4、大約在48~72小時，可能20~93%出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。DDP引起的遲發(fā)性嘔吐常于給藥后48-72小時達最高峰，可持續(xù)6-7天。,指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐,指預防性或解救性止吐治療均失敗的病人,影響嘔吐的因素,化療藥物種類、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別：女性病人嘔吐重年齡：年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕飲酒

5、量：常大量飲酒者嘔吐輕,2004年意大利佩魯賈會議達成共識,先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,止吐藥物分類,通過阻斷介導嘔吐的神經(jīng)遞質而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑皮質類固醇苯二氮卓類吩噻嗪類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥5-HT3受體拮抗劑NK-1(P物質)受體拮抗劑,胃復安,多巴胺2受體拮抗劑，對5-HT3受體有輕度抑制作用?？勺饔糜谘铀璐咄禄瘜W感受區(qū)(CTZ)中多巴胺受體，具有中樞性鎮(zhèn)吐

6、作用。抑制催乳素抑制因子，促進泌乳素的分泌對于胃腸道的作用主要在上消化道，促進胃及上部腸段的運動；阻滯胃—食道反流，加強胃和食管蠕動，促進胃排空,激素,止吐機理不明地塞米松最常用急性嘔吐 增加5-HT3受體拮抗劑的療效5％-20% 推薦用法: 化療前靜脈單次 12-20mg> 8mg遲發(fā)性嘔吐:控制率45％左右 地塞米松 8mg, po, bid副作用 體

7、液潴留, 情緒改變, 失眠, 胃潰瘍, 血糖升高,5-HT3受體拮抗藥的止吐作用機理,5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類型及若干亞型。與致吐有關的5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細胞上。5-HT3受體拮抗藥可能作用于: 1.迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳

8、入纖維的興 奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動，抑制了嘔吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮。,5-HT3受體拮抗劑上市歷史,,第一代5-HT3受體拮抗劑療效評價,4種5-HT3受體拮抗劑防治急性嘔吐Meta分析,經(jīng)MEDLINE、CANCERLIT、EMBASE檢索納入44個隨機臨床試驗N=12343名患者按順鉑或非順鉑方案分組比較,K. Jordan,A. Hinke,A. Grothey,et

9、 al.Support Care Cancer 2007;15:1023-1033,格拉司瓊>托烷司瓊=昂丹司瓊,Meta分析顯示：短效5-HT3 受體拮抗劑預防遲發(fā)性嘔吐收效甚微,提示：第一代5-HT3受體拮抗劑的止吐療效主要發(fā)揮在急性期(第1天)對于第2-5天的遲發(fā)性嘔吐幾乎沒有作用2.6%，其止吐效力來自地塞米松CR：40-50%，10年前所用的胃復安止吐CR：20-30%目前批準遲發(fā)性嘔吐適應癥的5-HT3受體拮抗

10、劑僅有帕洛諾司瓊和NK-1受體拮抗劑,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點： 與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個體差異大，建議使用最小有效劑量 對各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85％ 對遲發(fā)性

11、嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預期性惡心/嘔吐控制不佳 常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉氨酶升高,,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron 帕洛諾司瓊）,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點： 5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍 藥物血漿半衰期長

12、達40小時 臨床療效： 對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于 第一代 副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕 FDA批準的適應癥(2003.7.25)： 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢匯總,半衰期長達40小時，一次注射有效

13、維持3-5天，是目前唯一的長效止吐藥；帕洛諾司瓊治療急性、遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類止吐藥；帕洛諾司瓊是美國FDA批準的第一個也是唯一一個可以預防遲發(fā)性CINV的止吐藥；帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多個國際頂級學術組織列入止吐標準治療方案；帕洛諾司瓊被2009年美國NCCN止吐指南推薦作為三天化療方案首選用藥。,持續(xù)多天化療的止吐原則,推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應者，每

14、天化療前都應給予5-HT3受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應的化療，每天應給予DXM1次; 對有可能引起嚴重延遲性嘔吐反應者，化療結束后予2-3天的DXM。 化療中已有皮質類固醇激素時就可不再使用DXM。 對持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑。重復使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的，增加劑量沒有增加副反應。在應用高度致吐化療方案和可導致遲發(fā)性惡心嘔吐的多日化療方案時，可選

15、用阿瑞吡坦。在化療前1小時口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松。開始化療后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。,DDP連續(xù)多天化療,順鉑連續(xù)5天化療的止吐推薦方案： 5-HT3受體拮抗劑：d1-5 地塞米松： 20mg,靜脈/頓服，d1-5 8mg, 口服，每日2次，d6,7 4mg,口服，每日2次，d8 5-HT

16、3受體拮抗劑+地塞米松的療效優(yōu)于大劑量胃復安+地 塞米松以及5-HT3受體拮抗劑單藥,預期性嘔吐的預防,各類止吐藥療效均不理想關鍵在于預防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐發(fā)生行為干預療法： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導聯(lián)想 音樂 針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2mg 口服，tid，從治療前一天晚上開始 Lorazepam

17、（氯普唑侖）：0.5-2mg 口服，治療前一天晚上和治療當天 早上,遲發(fā)性嘔吐處理,高劑量順鉑治療結束后應再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐無明顯療效第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效(CR45%)地塞米松+5-HT3受體拮抗劑 > 單一5-

18、HT3受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松≈地塞米松單藥阿瑞吡坦+地塞米松提高療效(CR 68%)在具體情況下可采用地塞米松+胃復安或苯海拉明,突破性嘔吐解救原則,預防惡心嘔吐比治療惡心嘔吐更容易，應強調(diào)按時給藥，而不是按需給藥。重新調(diào)整止吐方案，給予不同類型止吐藥物進行解救治療，可以聯(lián)合用藥（5-HT3受體拮抗劑、胃復安、苯海拉明、勞拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奧氮平和氯普唑侖等）因為嘔吐時口服給藥難以實現(xiàn)，這時需要經(jīng)直腸

19、或靜脈給藥。保證足夠的液體供應，并檢查血電解質是否紊亂同時盡可能及時糾正。注意各種非化療相關性催吐因素的存在，如腦轉移、電解質紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥。下一個化療周期前，重新評估本次化療中無效的止吐方案，并考慮更換止吐藥物。,帕洛諾司瓊CINV推薦用法：,,,,,,,,,,,重度致吐化療,多日化療,,,,,中度致吐化療,代表藥物小劑量順鉑 75 mg/m2伊立替康蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1.5 g/m2

20、0.25mg iv d1 ±地塞米松8mg iv 2-3天,代表藥物大劑量順鉑 ≥ 50 mg/m2 乳腺癌AC方案環(huán)磷酰胺 > 1.5g/m20.25mg iv d1,3或5 +地塞米松 8mg iv(為了進一步提高止吐效果可將地塞米松首日增至20mg),代表藥物順鉑多日劑量分割方案血液腫瘤化療方案骨髓移植0.25mg iv d1,3,5 +地塞米松 5-20mg iv(止吐方案

21、用量和使用天數(shù)根據(jù)具體情況而定),NCCN止吐指南(2004 V1-2009 V2)帕洛諾司瓊始終是預防中度CINV首選止吐用藥(1級推薦),,,,,,NCCN止吐指南(2009 V3)做出重要修改帕洛諾司瓊成為預防重度CINV首選止吐用藥(2B級推薦),,,,CINV整體防治原則,重點是預防惡心/嘔吐，止吐藥應在化療前給予對中高致吐性化療藥物引起的惡心/嘔吐可持續(xù)至治療后4天內(nèi)，這一時期均給予止吐關注采用最大生物學效應的最小劑